Болезнь помпе у взрослых


Невеселая загадка: болезнь Помпе с поздним началом

Актуальность. Значительно большие трудности возникают при диагностике болезнь Помпе с поздним началом, так как основные жалобы являются неспецифическими, связаны со слабостью скелетной мускулатуры, обычно рассматриваются в рамках возрастных изменений, особенно у пожилых лиц. Часто признаки и исподволь развивающиеся симптомы воспринимаются пациентами как индивидуальные особенности (например, неспособность свистеть или сложить губы в трубочку из-за слабости круговой мышцы рта, смазанность речи из-за слабости и увеличения языка и др.). И только по мере неуклонного прогрессирования, развития атрофических изменений и снижения качества жизни заставляют заподозрить это заболевание (как одну из форм первично-мышечной патологии по типу поясно-конечностной миопатии).

Диагностические сложности усугубляются тем, что при болезни Помпе с поздним началом изменения со стороны скелетных мышц могут быть минимальными, также как изменения со стороны сердца (как правило, кардиомиопатия) и дыхательная недостаточность, или иметь значимые клинические проявления только на стадии очевидных изменений. Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом могут длительное время оставаться активными, заниматься спортом и существенно не менять образ жизни, имея единственное отклонение в виде необъяснимого персистирующего повышения креатинфосфокиназы.

К тому же выраженный фенотипический полиморфизм болезни Помпе с поздним началом, сходство ее с большой группой нервно-мышечных заболеваний и отсутствие настороженности у врачей (относительно этой болезни) приводят к тому, что даже в развитых странах время постановки диагноза «Болезнь Помпе» у лиц старшей возрастной группы составляет в среднем от 7 до 10 лет.



Болезнь Помпе (БП), или гликогеноз 2-го типа редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1932 г. голландским патологоанатомом Помпе, по имени которого заболевание получило свое название. С учетом всех форм заболевания независимо от пола, этнической принадлежности и географии частота БП составляет 1 на 14 - 300 тыс. (Van der Ploeg A.T., Reuser A., 2008).

В основе этиопатогенеза БП лежит дефицит (фермента) кислой α-глюкозидазы (α-ГЗД), обусловленный мутацией в гене GAA, локализованном на 17-й хромосоме в локусе 17q25.2-25. К настоящему времени описано свыше 300 мутаций гена GAA, большинство из которых являются патогенными, приводящими к синтезу энзима с резко сниженной активностью до 1 - 30% от нормы (к БП приводят только мутации в обеих копиях гена GAA, разные мутации обусловливают разную степень дефицита α-ГЗД). Функция белка, за синтез которого ответственен ген GAA, состоит в расщеплении в кислой среде гликозидных связей α 1,4 и 1,6 гликогена с образованием глюкозы, которая затем активно транспортируется через мембрану лизосомы посредством специфического переносчика. Мутантные белки GAA разрушаются в цитозоле, в результате чего нарушается метаболизм гликогена и происходит его накопление в лизосомах. В конечном итоге избыточное накопление гликогена в лизосомах приводит к их разрушению с последующим каскадом структурных нарушений клетки (последнее время в патогенезе заболевания большую роль отводят аномальной аутофагии). Лизосомы являются одной из основных составляющих всех клеток организма, что и определяет мультисистемность поражения при данном типе болезней накопления. Морфологические изменения, связанные с лизосомальными нарушениями по типу гликогеноза 2-го типа описаны в скелетных мышцах, мышцах языка, сердце, а также стенках сосудов, мышечном слое мочевого пузыря и нейронах периферической и центральной нервной системы. Наибольшие изменения при БП обнаруживаются в мышечной ткани.

Клиника. Выделяют 2 к

laesus-de-liro.livejournal.com

Болезнь Помпе - причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Помпе – редкая наследственная патология, одна из форм лизосомных болезней накопления, характеризующаяся нарушением процессов расщепления гликогена в нервных и мышечных клетках (скелетные мышцы, миокард). Симптомы заболевания довольно вариабельны по времени своего проявления и выраженности у разных больных, традиционно наблюдается прогрессирующая мышечная слабость, при некоторых формах – кардиомегалия с дилятационной кардиомиопатией. Диагностика болезни Помпе производится на основании данных наследственного анамнеза, гистологического и гистохимического изучения мышечных тканей, биохимического анализа крови, а также генетических исследований. Лечение в настоящий момент может производиться с помощью фермент-заместительной терапии, однако эффективность этой методики неодинакова у разных пациентов.

Общие сведения

Болезнь Помпе (гликогеноз 2-го типа, недостаточность кислой альфа-глюкозидазы) – наследственное заболевание, при котором из-за нарушения процессов обмена гликогена происходит повреждение нервных и мышечных тканей. Впервые было описано в 1932 году голландским ученым И. Помпе, с тех пор официально зарегистрировано более 50 случаев патологии. Болезнь Помпе с равной степенью вероятности поражает как мужчин, так и женщин, встречаемость колеблется от 1:60000 (взрослая форма) до 1:140000 (ранняя, или инфантильная форма). Является одной из немногих лизосомных болезней накопления, в отношении которой было разработано эффективное специфическое лечение, одобренное в США в 2006 году и в России – в 2013 г. Однако стоимость этиотропной терапии болезни Помпе крайне высока и составляет несколько сотен тысяч долларов в год. Смертность в случае отсутствия лечения зависит от формы патологии – детская инфантильная форма часто приводит к летальному исходу на 1-2-м году жизни ребенка, при типе болезни с отсроченным началом нарастание симптомов идет намного медленнее.

Болезнь Помпе

Причины болезни Помпе

Болезнь Помпе является классическим гликогенозом, при ней в тканях скелетных мышц, миокарда и отчасти нервной системы формируются отложения гликогена по причине невозможности его расщепления. Это происходит в результате мутации гена GAA, расположенного на 17-й хромосоме – он кодирует последовательность кислой альфа-1,4-глюкозидазы или мальтазы. Это один из ключевых ферментов лизосом, участвующий в расщеплении молекулы гликогена на более простые отрезки, которые, в конечном итоге, деградируют до глюкозы, вступающей в энергетический обмен клетки. Так как гликоген является важным депо энергии для таких структур, как скелетные мышцы, миокард, печень и нервная ткань, проявления болезни Помпе сводятся именно к патологическим изменениям данных органов.

В результате подобных изменений сначала возникает дефицит энергии в клетках – потребности тканей в глюкозе покрываются только за счет ее поступления из крови. Кроме того, в лизосомах при болезни Помпе начинает накапливаться гликоген, формируя крупные включения в виде вакуолей, в дальнейшем приводя к дистрофии и повреждению клеток. Наследование дефектных вариантов гена GAA происходит по аутосомно-рецессивному типу. Наличие нескольких форм заболевания предположительно объясняется разными типами мутаций вышеуказанного гена. Возможно, при некоторых дефектах происходит не полное исчезновение, а лишь снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы, что и приводит к более позднему развитию болезни Помпе и медленному прогрессированию заболевания. Определение формы патологии играет важную роль для составления ее прогноза и схемы лечения.

Классификация болезни Помпе

На сегодняшний день специалисты выделяют несколько основных форм болезни Помпе, основное различие между которыми заключается в сроках начала заболевания и выраженности симптомов. В большинстве случаев, с гликогенозом 2-го типа сталкиваются врачи-педиатры, однако имеется тип заболевания, выявляемый у взрослых.

  1. Ранняя инфантильная форма – такая разновидность болезни Помпе считается наиболее тяжелой. Выявляется еще на первых месяцах жизни, симптомы миопатии, поражения печени (гепатомегалия) и сердца (кардиомиопатия) достаточно быстро прогрессируют. Обычно больные с ранней инфантильной формой болезни Помпе умирают от сердечной или дыхательной недостаточности в возрасте до года.
  2. Поздняя инфантильная форма – первые симптомы возникают в возрасте 1-3 года, скорость их прогрессирования также намного медленнее. При данном типе болезни Помпе наиболее выражены поражения миокарда, смерть наступает к подростковому возрасту от сердечной недостаточности.
  3. Ювенильная форма болезни Помпе развивается в возрасте 6-10 лет. Так же, как и в предыдущем варианте, основным органом-мишенью болезни становится сердце, смерть от нарастающей сердечной недостаточности наступает к 20 годам.
  4. Взрослая форма болезни Помпе – манифестация симптомов происходит в 20-40 лет. Ведущим симптомом является медленно прогрессирующая миопатия, поражения печени практически никогда не регистрируются, в некоторых случаях возможны незначительные нарушения миокарда. При этом типе болезни Помпе больные во многих случаях доживают до старости, лишь иногда возможен более ранний летальный исход из-за дыхательной или сердечной недостаточности.

Методами современной генетики на сегодняшний момент не определена взаимосвязь между отдельными типами мутаций гена GAA и формами болезни Помпе. Возможно, причина такой вариабельности проявлений лежит совсем в другом – в литературе описаны семейные случаи заболевания, когда у родственников регистрировались различные формы патологии. Изучение закономерностей, приводящих к развитию болезни Помпе определенного типа, сильно осложняется относительной редкостью данного синдрома.

Симптомы болезни Помпе

Проявления болезни Помпе довольно сильно отличаются при различных формах заболевания. Ранний инфантильный тип характеризуется выраженной мышечной слабостью младенца, снижением его двигательной активности, плаксивостью. В педиатрии при осмотре такого больного часто выявляется задержка психомоторного развития, различная степень увеличения печени, пальпация иногда выявляет гипертрофию мышц, которые, однако, при этом довольно слабые. При дальнейшем развитии болезни Помпе возникают проблемы с кормлением из-за слабости сосательной мускулатуры, выявляется дисфагия и, как итог всего этого – гипотрофия. Нарастающая кардиомиопатия и слабость дыхательной мускулатуры со временем приводят к смерти ребенка.

Поздняя инфантильная и ювенильная формы болезни Помпе протекают практически одинаково, различается только срок появления симптомов патологии. Как правило, выявляется мышечная слабость, признаки кардиомиопатии. Со временем начинает формироваться выраженная дистрофия скелетной мускулатуры, кардиомегалия, на этом фоне начинают увеличиваться печень и селезенка. Длительность течения этих форм болезни Помпе составляет около 10-12 лет, после чего, при отсутствии лечения, наступает летальный исход из-за декомпенсированной сердечной недостаточности. Косвенным симптомом будет являться большая частота простудных заболеваний с легочными осложнениями, ночное апноэ, головные боли по утрам.

Взрослая форма болезни Помпе характеризуется поздним началом (первые проявления возникают в 20-40 лет). Клинически раньше всего обнаруживается дистальная миопатия, проявляющаяся слабостью мышц конечностей. Со временем развиваются искривления позвоночника (сколиоз, лордоз), обусловленные слабостью окружающего позвоночный столб мышечного футляра. В некоторых случаях регистрируются медленно нарастающие признаки сердечной недостаточности, но при болезни Помпе такого типа поражение сердца возникает не всегда. Течение взрослой формы патологии занимает несколько десятилетий, поэтому в ряде случаев больные доживают до старости при приемлемом качестве жизни и без специфического лечения.

Диагностика болезни Помпе

Выявление болезни Помпе можно производить многочисленными клиническими методиками – биохимическим анализом крови, изучением биоптата мышц, культур фибробластов или лейкоцитов больного, традиционными исследованиями (осмотр, ЭКГ, ЭхоКГ). При осмотре часто обнаруживается слабость и дистрофия мышц, при вовлечении в патологический процесс внутренних органов – гепато- и спленомегалия. На электрокардиограмме регистрируется укорочение интервала PQ, расширение комплекса QRS, обусловленного увеличением размеров миокарда. По этой же причине увеличивается длительность фазы реполяризации желудочков, что проявляется инверсией зубца T. Эхографическое исследование сердца показывает резкое увеличение его размеров за счет значительного утолщения стенок желудочков. При взрослой форме болезни Помпе вышеуказанные изменения миокарда могут не выявляться.

Биохимический анализ крови позволяет обнаружить как специфические, так и косвенные признаки заболевания. Специфическим исследованием будет определение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в плазме крови, которая при болезни Помпе будет резко снижена. Косвенным указанием на наличие патологии является резкое повышение активности креатинфосфокиназы, обусловленное поражением мышечной ткани. Гистологическое исследование биоптата мышц выявляет в миоцитах многочисленные включения гликогена, часто придающие им вид «пенистых клеток». Гистохимическое изучение при болезни Помпе выявляет резкое снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в мышечной ткани, фибробластах и лейкоцитах.

Врачом-генетиком может быть проведено генетическое определение болезни Помпе – оно производится методом прямого секвенирования последовательности гена GAA с целью выявления дефектных участков. Кроме того, может помочь в диагностике заболевания и составление наследственного анамнеза. Генетическая диагностика болезни Помпе включает в себя секвенирование GAA и у фенотипически здоровых родственников больного с целью выявления носительства патологического гена.

Лечение и прогноз болезни Помпе

На сегодняшний день единственным методом специфического лечения болезни Помпе является фермент-заместительная терапия с целью восполнения дефицита кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Для этого используют препарат альфа алглюкозидазы производства США. Стоимость этого лечения крайне высока (годовой курс стоит 100-400 тысяч долларов), однако его эффективность неодинакова у разных больных. Других способов лечения болезни Помпе в настоящее время не существует. Без лечения при инфантильных и ювенильной формах заболевания прогноз неблагоприятный, у взрослого типа – неопределенный. Профилактика возможна только путем своевременного выявления носительства болезни Помпе (в случае наличия патологии у кровных родственников) и последующей генетической пренатальной диагностики.

www.krasotaimedicina.ru

Болезнь Помпе > Клинические рекомендации РФ (Россия) > MedElement


Родители часто неправильно оценивают состояние ребенка, считая его "ленивым" и не обращаются к специалисту. В последующем у ребенка развивается нарушение осанки, появляется гиперлордоз, сколиоз, походка становится вперевалку (утиная походка). Мышцы ног и тазового пояса поражаются больше, чем мышцы плечевого пояса. У детей часто развивается регионарная псевдогипертрофия мышц спины, а также симптомы ригидного позвоночника. Прогрессирование болезни приводит к нарушениям дыхания, чаще всего в форме ночных гиповентиляций, частых простудных заболеваний и аспирационной пневмонии. Ребенок может предъявлять жалобы на головную боль, в поведении отмечается быстрая утомляемость и снижение устойчивости к привычным нагрузкам, в основном, - к бегу и другим активным играм. Слабость мимических мышц, умеренный птоз (часто асимметричный) увеличение языка, снижение сухожильных рефлексов и остеопения также должны насторожить в плане наличия у ребенка БППН. При поздней форме (БППН), в отличие от младенческой (МБП) кардиомиопатия встречается значительно реже и практически никогда заболевание не проявляется патологией со стороны сердца.

На ранних стадиях болезни изменения в мышцах могут проявляться только походкой вперевалку по типу "утиной походки" с гиперлордозом поясничного отдела. Слабость мышц плечевого пояса чаще всего обнаруживается при тестировании и носит диффузный характер. Пациенты могут не предъявлять жалоб на изменение силы мышц предплечий и кисти даже на далеко зашедших стадиях болезни, когда признаки первично-мышечного поражения по типу "миопатии поясов" становятся очевидными. Достаточно часто слабость и изменение объема (атрофии) мышц плечевого пояса могут быть асимметричными, что может проявляться в отставании лопатки от грудной клетки (крыловидной лопатки) только с одной стороны или значительной асимметрии данного симптома.

Как уже говорилось выше, параспинальные мышцы и мышцы передней стенки живота могут поражаться на самых ранних стадиях БППН, что приводит к быстрой утомляемости, снижению переносимости стандартных нагрузок как на ранних, так и развернутых стадиях болезни. Важным является обнаружение нарушения дыхательной функции вследствие слабости мышц диафрагмы и межреберных мышц. До 1/3 взрослых пациентов с БППН имеют нарушения со стороны дыхательной системы.

Лабораторная диагностика

• Рекомендуется проведение биохимического анализа крови с определением уровня сывороточной КФК, АЛТ, АСТ, ЛДГ [3,6,9,14].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: Следует отметить, что при БП с дебютом в детском возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной креатинкиназы (КК) (в 2-10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для МБП. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту (ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни ( ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц ( ρ = -0,53, р <0,001)[14]. Учитывая отложение гликогена в печени, умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АСЛ, АЛТ, ЛДГ) также является закономерным для БП.


• Рекомендуется определение активности КАГ (кислой мальтазы) в пятнах крови, высушенной на фильтровальной бумаге, лейкоцитах периферической крови. [3,6,9,14,16].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств B).

Комментарий: Активность КАГ можно определять в различных биоматериалах (культивируемых фибробластах, мышечном биоптате, периферических лимфоцитах и др.), но в настоящее время оптимальным является определение активности КАГ в пятнах высушенной крови с помощью тандемной масс-спектрометрии. Этот тест сочетает в себе высокую чувствительность с простотой выполнения и возможностью применять для скрининга большого числа пациентов. Определение активности КАГ в сухом пятне крови является оптимальным скрининговым тестом, «золотым стандартом», позволяющим малоинвазивно, быстро и точно определить дефицит активности фермента [14,16].


• Рекомендуется определение уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) – для МБП [11,14,15, 33].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств C).

Комментарии: уровень натрийуретического пептида обычно значительно повышен у пациентов с МБП, поскольку это важнейший биомаркер поражения сердца, в частности значительно повышающийся при развившейся сердечной недостаточности и дисфункции правого желудочка.


• Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене GAA методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей [3,9,14,16].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств B).

Комментарии: Подобно многим генетическим заболеваниям, БП диагностируется молекулярно-генетическим анализом гена GAA, кодирующего КАГ. Большинство больных являются компаунд-гетерозиготами (т.е. несут две разные патогенные мутации гена GAA). Поскольку в гене GAA описано большое число уникальных мутаций, полиморфизмов и замен неясной значимости, могут возникнуть трудности при выявлении ранее не описанных изменений нуклеотидной последовательности. В этом случае используется специализированное программное обеспечение, которое позволяет предсказывать вероятность того, что данное генетическое изменение влияет на функцию белка и, соответственно, может приводить к развитию БП. Мутации гена GAA, приводящие к развитию БП, могут быть выявлены при исследованиях методами секвенирования нового поколения (NGS). В этом случае рекомендуется убедиться в полученном результате, проведя направленный молекулярно-генетический анализ методом традиционного секвенирования по Сэнгеру. Методы молекулярно-генетического анализа могут быть полезны в качестве дополнительного теста при подтверждающей диагностике БП, если недоступен биологический материал пробанда, а также для пренатальной и преимплантационной диагностики. Однако, поскольку в гене GAA описано большое число уникальных мутаций, а также полиморфных вариантов, могут возникнуть трудности в интерпретации впервые выявленных изменений нуклеотидной последовательности.


• Рекомендовано гистологическое, либо иммуногистохимическое исследование мышечного биоптата – только при невозможности определения активности КАГ или проведения молекулярно-генетического тестирования [32].

Уровень убедительности рекомендации – 2 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Гистологическое исследование мышечного биоптата с диагностической целью проводится все меньше с каждым годом. Это снижение, в первую очередь, связано с повышением использования определения активности фермента и ДНК-диагностики. На сегодняшний день нет необходимости проводить биопсию мышечной ткани для диагностики БП в случае возможности определения активности КАГ или проведения молекулярно-генетической диагностики.

Инструментальная диагностика

• Рекомендовано проведение стимуляционной и игольчатой ЭМГ [3,4,6,9,14]

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: данные методы позволяют дифференцировать болезнь Помпе от заболеваний, связанных нарушением функции двигательных волокон периферических и нервно-мышечной передачи.


• Рекомендовано проведение рентгенографии органов грудной клетки [3,4,6,9,14].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет кардиомегалию. Кроме того, для классической МБП характерно развитие ателектазов легких у младенцев, в основном, - в нижней доле левого легкого.


• Рекомендовано проведение УЗИ брюшной полости [3,4,6,9,14].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: зачастую у пациентов с болезнью Помпе может выявляться умеренная органомегалия, в частности, гепатомегалия.


• Рекомендовано проведение ЭКГ, Холтеровского мониторирования ЭКГ и ЭхоКГ [3,4,6,9,14].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарии: данные методы исследования позволяют выявить кардиомегалию, гипертрофию миокарда и нарушения ритма сердца.


• Рекомендовано исследование функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии (кривая поток-объем). [3,4,6,9,14].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарий: Существует рекомендация проведения данного исследования в положении сидя и лежа с последующим сравнением показателя форсированного жизненного объема легких (ФЖЕЛ). Снижение ФЖЕЛ при исследовании спирометрии в положении лежа по сравнению со стандартным положением ≥10% может свидетельствовать в пользу диагноза болезни Помпе. Также спирометрия используется для динамического контроля функции внешнего дыхания при ведении пациентов.


• Рекомендовано проведение пульсоксиметрии, капнографии и полисомнографии [3,4,6,9,14].

Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств С).

Комментарий: Данные методы позволяют определить степень выраженности дыхательной недостаточности.

diseases.medelement.com

причины, симптомы у детей и взрослых, лечение

   Болезнь Помпе является редким заболеванием, но от этого не легче, поскольку может поразить любого человека из любой этнической группы. Да, есть данные по афроамериканцам, китайцам, голландцам, но эти данные касаются наибольшей концентрации заболевших. Не случайно, что первым описал заболевание именно голландский врач Иоанн Помпе (Joannes Cassianus Pompe) в 1932 году.

Доктор Помпе обнаружил у 7-мимесячной умершей девочки увеличенное сердце. Нас будет интересовать это заболевание именно с точки зрения воздействия на сердечную мышцу. Да, болезнь поражает и другие мышцы. В результате заболевшие постепенно утрачивают способность ходить и даже дышать, поскольку соответствующие мышцы утрачивают свои способности.

Болезнь относится к классу нервно-мышечных заболеваний и нуждается в немедленном начале лечения, поскольку прогрессирующее поражение все новых групп мышц достаточно быстро приводит к финалу. Более того, отложение начала лечения только увеличивает его и так непомерную стоимость.

Содержание статьи

Что такое болезнь Помпе

Болезнь Помпе – это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, гликогеноз II типа, который относится к лизосомной патологии накопления.

Основа заболевания – нарушение метаболических процессов гликогена вследствие недостаточности фермента кислой альфа-глюкозидазы (в мышечных и нервных клетках человека, что приводит к избыточной концентрации в них гликогена.

Важно! Накопление гликогена именно в лизосомах отличает болезнь Помпе от других патологий. При остальных гликогенозах гликоген скапливается в клеточной цитоплазме!

Если сравнивать частоту случаев поражения между мужчинами и женщинами, то заболевание не отличается какой-либо гендерной принадлежностью – заболеть в равной степени могут как женщины, так и мужчины.

Дефицит альфа-глюкозидазы, почему и как развивается

Кислая альфа-глюкозидаза – это фермент, который относится к классу гидролитических. Основной функцией указанного фермента является участие в превращении гликогена в глюкозу и находится он только в лизосомах человека.

Понятно, что при нехватке такого фермента гликоген начинает накапливаться в лизосомах любых органов и тканей, что приводит к развитию патологического процесса.

Такая недостаточность альфа-гликозидазы обусловлена генной мутацией гена GAA, который лоцирован на 17й хромосоме локуса 17q25.2-25.

Важно! К развитию болезни Помпе приводит только мутация в обеих копиях гена GAA, а степень мутации при этом вызывает недостаток фермента различной степени выраженности.

Ген GAA отвечает за синтез белка, который расщепляет гликозидные связи в кислой среде и гликоген с формированием из него глюкозы. После этого глюкоза начинает активно переноситься через лизосомальные мембраны. Мутантные белки подвергаются разрушению в цитозоле, что ведет к нарушению метаболических процессов гликогена и его накоплению в лизосомах.

Постоянное накопление гликогена в лизосомах ведет к их разрушению и нарушению целостности и структуры всей клетки. Более того, в последнее время по результатам многих исследований выявлено, что помимо такого каскада реакций, развивается еще и аномальная аутофагия – процесс, при котором клеточные элементы транспортируются внутрь лизосом и подвергаются уничтожению, что приводит к гибели всей клетки.

Так как лизосомы находятся во всех клетках организма, их разрушение может возникать абсолютно в любых органах, что ведет к мультисистемному поражению всего организма.

Классификация гликогеноза II типа

В классификации болезни Помпе выделяют 4 основные клинические формы, которые зависят от сроков развития болезни, выраженности и тяжести симптомов:

  • Ранняя инфантильная форма – самая тяжелая разновидность болезни Помпе. Уже с первых месяцев жизни проявляются клинические признаки заболевания, которые очень быстро прогрессируют до развития сердечной и дыхательной недостаточности, от которых и наступает летальный исход в течение первого года жизни ребенка.
     
    При такой форме превалируют:
    • Миопатия.
    • Гепатомегалия (увеличение печени).
    • Кардиомиопатия
    • Кардиомегалия (увеличение сердца).

     

  • Поздняя инфантильная форма – первые признаки патологии определяются в возрастном периоде от 1 до 3 лет. Прогрессируют клинические симптомы медленнее. Смерть в таких случаях наступает от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Ведущими признаками при такой разновидности болезни являются:
    • Кардиомопатия.
    • Кардиомегалия.

     

  • Ювенильная форма болезни Помпе – развитие болезни отмечается в возрасте от 6 до 10 лет. Смертельный исход также наступает вследствие развития сердечной недостаточности, так как поражается преимущественно сердце. В таком случае больные не доживают до 20 лет.
     
  • Взрослая форма болезни Помпе – наиболее «мягкая» разновидность болезни Помпе. Появление первых симптомов наблюдается в 20 – 40 лет. Основным признаком заболевания является миопатия и мышечная слабость, которая прогрессирует очень медленно. В редких случаях отмечается поражение сердца в незначительной степени. Многие такие пациенты доживают до старости. Редко возможна ранняя смерть от дыхательной или сердечной недостаточности.

Существует еще одна классификация заболевания, которую широко применяют в медицинской практике:

  • Младенческая (инфантильная) форма – именно та разновидность болезни, при которой дети погибают на первом году жизни.
     
  • Болезнь Помпе с поздним началом – сюда включены 3 остальные формы заболевания.

Симптомы болезни Помпе

Все клинические проявления заболевания можно разделить на две большие группы, которые характерны для инфантильной формы и для разновидности заболевания с поздним началом:
  1. Для ранней инфантильной формы характерна такая симптоматика:
    • Прогрессирующая мышечная слабость.
    • Нервно – психическая нестабильность.
    • Гипотония, гипотрофия, атония мышц.
    • Понижение сухожильных рефлексов.
    • Затрудненное кормление.
    • Макроглоссия (увеличение языка).
    • Затруднение процесса глотания.
    • Постоянное запрокидывание головы при подъеме лежащего ребенка вследствие.
    • Затрудненное дыхание.
    • Отставание в моторном развитии.
    • Положительный тест Говерса – вставание «лесенкой» – для того, чтобы подняться, ребенок совершает переступательные движения руками по передней поверхности нижних конечностей, чтобы оттолкнуться от них и встать.
    • Развитие миопатической походки – раскачивание в стороны при ходьбе.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия икроножных мышц.
    • Утрата двигательной активности и моторных функций.
    • Частые инфекционные заболевания дыхательных путей.
    • Развитие и нарастание дыхательной недостаточности.
    • Появление стонущего дыхания.
    • Включение вспомогательной мускулатуры в процесс акта дыхания.
    • Бледность кожных покровов.
    • Акроцианоз – посинение пальцев рук, ног, кончика носа, губ, ушных раковин вследствие нарушенного кровообращения.
    • Учащенное дыхание.
    • Развитие ателектазов (спадение участков или целого легкого) левого легкого.
    • При проведении аускультации определяется жесткое дыхание, ослабление дыхания с левой стороны и проводные хрипы.
    • Кардиомиопатия.
    • Кардиомегалия.
    • Развитие нарушений проводимости и ритма сердца.
    • Появление «сердечного горба» по причине деформации грудной клетки.
    • Ослабление периферической пульсации.
    • Развитие сердечной недостаточности.
    • При выслушивании сердца отмечаются глухие тоны, над всей поверхностью сердца выслушивается систолический шум.
    • Увеличение печени.
    • Увеличение селезенки.
    • Плохая прибавка в весе.
    • Потеря веса.

     

  2. Болезнь Помпе с поздним началом характеризуется такими клиническими признаками:
    • Нарастающая слабость мышц.
    • Задержка психического и двигательного развития.
    • Нервные расстройства.
    • Нарушенное дыхание.
    • Частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
    • Сонливость в дневное время.
    • Нарушение походки.
    • Трудность при вставании и физической нагрузке.
    • Ограничение подвижности.
    • Частые падения вследствие выраженной и постоянно нарастающей мышечной слабости.
    • Гипотрофия, атрофия мышц.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия ягодичных и икроножных мышц.
    • Болезненность в мышцах.
    • Искривление позвоночника.
    • Снижение мышечной чувствительности.
    • Понижение рефлексов.
    • Возможные изолированные поражения отдельных мышц, например, мышцы, поднимающей верхнее веко.
    • Дыхательная недостаточность.
    • Ортопноэ – трудность совершать дыхательные движения в горизонтальном положении, что вынуждает пациента принимать положение сидя с опущенными вниз ногами.
    • Головные боли различного характера по утрам.
    • Гиповентиляция легких в ночное время.
    • Нарушения ритма сердца и проводимости.
    • Трудность при жевании.
    • Развитие быстрой усталости жевательных мышц.
    • Затрудненность при глотании.
    • Плохой набор веса или его потеря.

Различие выраженности симптомов и их количество зависят от возраста пациента, скорости распространения патологии, формы и активности заболевания, так как, например, при манифестации болезни Помпе в возрасте 30 – 35 лет течение и симптомы болезни будут более мягкими, чем при развитии заболевания у шестилетнего ребенка.

Болезнь Помпе у детей и взрослых

Основной особенностью, отличающей течение болезни у детей и взрослых – это тяжесть состояния.

Как было указано выше, наиболее опасной и тяжелой является ранняя инфантильная форма, при которой смерть наступает в течение первого года жизни ребенка.

Две другие разновидности болезни Помпе также характеризуются высокой смертностью, но в этих случаях дети проживают больше.

Важно! В целом, болезнь Помпе у детей – это состояние, ведущее к смерти пациентов на ранних сроках жизни.

А самой мягкой и длительно прогрессирующей формой является патология, развившаяся во взрослом возрасте. При этом течение болезни медленное, но тем не менее, неуклонно прогрессирующее. Болезнь Помпе у взрослых лучше поддается лечению, так как есть временной фактор, который позволяет приостановить процесс и замедлить его прогрессирование.

Диагностика

При диагностике болезни Помпе прежде всего необходимо обращать пристальное внимание на информацию, которую предоставляет пациент, так как многие из симптомов могут посчитаться самим больным человеком незначительными, такими, как например, мышечная слабость, которую можно «списать» на утомление.

Сбор анамнеза является первым, одним из главных этапов диагностики. При этом необходимо выяснить у больного следующие данные:

  • Случаи ранней детской смерти.
  • Повторные, частые пневмонии.
  • Рецидивирующие бронхиты и другие инфекции дыхательных путей.
  • Задержка двигательного развития.
  • Мышечная слабость.
  • Быстрая утомляемость.
  • Потеря некоторых двигательных навыков.
  • Скелетные деформации.
  • Одышка при физической нагрузке.

После уточнения анамнестических данных проводится полный спектр диагностических манипуляций:

  • Исследование крови на содержание ферментов КФК, КК, АЛТ, АСТ, которые при болезни Помпе будут повышены.
  • Анализ крови на определение активности фермента альфа – 1,4 – глюкозидазы, который в норме не должен определяться или фиксируется понижение его активности при наличии заболевания.
  • Исследование мочи на олигосахариды – оценивается динамика процесса при лечении ФЗТ (ферментозаместительная терапия).
  • Анализ крови на пронатрийуретический пептид – также позволяет судить о динамике процесса и ответе на проводимое лечение.
  • Молекулярные, генетические тесты гена GAA для точного подтверждения диагноза.
  • Исследование крови на уровень прокальцитонина.
  • Определение уровней кислорода и углекислого газа в крови для оценки внешнего дыхания.
  • ЭхоКГ – определяется утолщение межжелудочковой перегородки, желудочковых стенок, гипертрофическая кардиомиопатия с последующей трансформацией в дилатационную.
  • Рентгенография грудной клетки – увеличение размеров сердца.
  • Гистологическое и гистохимическое исследование тканей – определяется отложение гликогена в мышечных тканях, сердце, печени, «пенистые клетки» в материале костного мозга.
  • Спирография – снижение ФЖЕЛ – функциональной жизненной емкости легких.
  • Магнитно – резонансная томография мышц – гипотрофические изменения проксимальных отделов рук и ног, тазового, плечевого пояса, жировая инфильтрация, замещение соединительной тканью мышечной.
  • Амниоцентез – относится к пренатальным видам диагностики болезни Помпе. Заключается в определении кислой альфа – глюкозидазы в ворсинках хориона и амниоцитах.

Болезнь Помпе. Лечение

Основными целями лечения болезни Помпе у детей и взрослых являются следующие критерии: 
  • Обратное развитие миопатии.
  • Стабилизация течения заболевания.
  • Замедление скорости прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Лечение болезни Помпе проводится как медикаментозными, так и немедикаментозными путями.

Немедикаментозная терапия заключается в:

  • Соблюдении режима дня.
  • Соблюдении диеты с высоким содержанием белков, низким количеством углеводов, богатая L – аланином.
  • Проведение сеансов психотерапии.
  • Физическая реабилитация.
  • Физиотерапия.
  • Лечебная, дыхательная гимнастика.
  • Массаж.
  • Неинвазивная дыхательная вентиляция.
  • Ношение ортопедической обуви, корректирующих повязок.

Медикаментозные методы заключаются в назначении следующих препаратов:

  • Пожизненная ферментозамещающая терапия с применением алглюкозидазы альфа. Это единственный на сегодня лекарственный препарат, который оказывает действие на первичный дефект метаболизма.
  • Нестероидные противовоспалительные средства – парацетамол, нимесулид и пр.
  • Антибактериальные и противовирусные средства при инфекционных поражениях.
  • Дексаметазон.
  • Противогрибковые препараты и средства для восстановления нормальной микрофлоры кишечника – флуконазол, нистатин, бифидумбактерин и пр.
  • Седативные средства – адаптол, сертралин.
  • Метаболические препараты.
  • Сердечные гликозиды, кардиотоники – дигоксин, эналаприл, берлиприл.
  • Диуретики – фуросемид, торасемид, спиронолактон.
  • Иммуномодуляторы – иммуноглобулин человеческий.
  • Парентеральное питание.
  • Хирургическая коррекция контрактур в голеностопных суставах.

Важно! В случае возникновения острых состояний необходима экстренная помощь больному в виде сердечно – легочной реанимации, оксигенотерапии и профилактики аспирации.

По мере прохождения лечения обращается пристальное внимание на критерии эффективности проводимого лечения:

  • Стабилизация и/или улучшение силы в мышцах.
  • Стабилизация и/или улучшение дыхательных функций.
  • Стабилизация данных ФЖЕЛ.
  • Уменьшение потребности в поддержании дыхания.
  • Снижение частоты инфекций дыхательных путей.
  • Улучшение деятельности сердечно – сосудистой системы.
  • Замедление прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Прогноз

Прогноз болезни Помпе зависит от формы заболевания. Ранняя инфантильная форма характеризуется ранней смертностью даже при соответствующем лечении. Поздняя инфантильная и ювенильная формы позволяют пациентам пожить дольше, но развитие сердечной и дыхательной недостаточностей ведут к летальному исходу, не позволяя дожить до 20 лет.

Справочно. Наиболее благоприятной является поздняя форма, при которой пациент имеет все шансы дожить до старости.

Значительно ухудшает прогноз лечение болезни Помпе, так как оно является очень дорогим. Единственный препарат, который оказывает непосредственное влияние на заболевание – альфа алглюкозидаза, показан для пожизненного применения, а годовая стоимость лечения составляет от 100 до 500 тысяч долларов в год, что делает терапию заболевания для большинства пациентов, к сожалению, недоступной.

serdcet.ru

Заболевание Помпе у взрослых и детей

Это заболевание носит имя голландского патолога Иоганна Кассиануса Помпе, который в 1932 году описал ранее неизвестную патологию у 7-месячной девочки. Оно и сегодня встречается очень нечасто — его распространенность составляет всего 1 случай 40 тысяч человек1. Почему возникает болезнь Помпе, как проявляется и лечится?

Почему возникает болезнь Помпе?

Причина развития патологии — редкая мутация в гене, которая была расшифрована лишь в 1989 году2. Дефектный ген находится на парных хромосомах, аутосомах, и для передачи по наследству и мать, и отец должны быть его носителями. 

Ген, в котором происходит мутация, кодирует белок кислую мальтазу (известна также как альфа-глюкозидаза). Это фермент необходим для расщепления полисахарида гликогена до глюкозы.

При болезни Помпе возникает дефицит кислой мальтазы, из-за чего в клеточных органеллах лизосомах накапливается нерасщепленный гликоген.  Поэтому заболевание относят к лизосомным болезням накопления. Клинические проявления заболевания в основном определяются именно накоплением гликогена1,2.

Формы заболевания

Болезнь Помпе может возникать в любом возрасте. В зависимости от того, когда появились симптомы заболевания, различают несколько его форм.

Младенческая (инфантильная, ранняя) форма проявляется в первые месяцы жизни. Младенческая форма болезни характеризуется быстропрогрессирующим течением и летальным исходом от развития сердечно-легочной недостаточности или инфекций дыхательных путей обычно в течение первого года жизни3

Болезнь Помпе с поздним началом. Симптомы проявляются в любом возрасте старше одного года. 

Симптомы младенческой формы заболевания

О возможном развитии болезни у детей первого года жизни может свидетельствовать комплекс симптомов «вялого ребенка», который становится заметен в первые месяцы жизни. Признаки классической младенческой формы заболевания1,3:

  • мышечная слабость, которая быстро прогрессирует;
  • гипертрофия (увеличенные размеры) икроножных мышц, возникающая из-за скопления в них гликогена;
  • низкий тонус лицевых мышц;
  • выраженная кардиомегалия (увеличенное сердце) с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью;
  • увеличение языка;
  • нарушения вскармливания — ребенку сложно сосать и глотать молоко или смесь из-за слабости мышц глотки, гортани и языка;
  • хронические пневмонии;
  • сильное отставание моторного развития;
  • гепатомегалия (увеличенная печень).

Лабораторно – повышение уровня КФК* и ЛДГ** в крови вследствие фрагментации миофибрилл. Более чем у половины младенцев увеличена печень. Также характерным для инфантильной формы заболевания является увеличение сердца за счет накопления гликогена в миокарде. Из-за уплотнения стенок сердца нарушается его работа — развивается кардиомиопатия, которая приводит к сердечной недостаточности3.

Симптомы болезни Помпе с поздним началом

Иная клиническая картина возникает при болезни Помпе с поздним началом. Нередко первыми признаками становятся слабость мышц конечностей и параспинальных мышц. Обычно болезнь прогрессирует медленно, часто —  на протяжении многих лет. Классические симптомы болезни Помпе с поздним началом2:

  • прогрессирующая мышечная слабость;
  • нарушение осанки — сколиоз, кифоз, лордоз; отставание лопаток;
  • плохая переносимость физических нагрузок, трудности при выполнении физических упражнений;
  • трудности при ходьбе, подъеме по лестнице, вставании с корточек, со стула;
  • боли в мышцах, спине;
  • одышка при незначительных физических нагрузках.

Лабораторно – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови до 2000 ед. Поскольку симптомы болезни Помпе с поздним началом могут встречаться при многих других патологиях, а также из-за низкой распространенности этого заболевания, его диагностика довольно сложна. Чтобы ускорить процесс установки диагноза и как можно быстрее начать лечение, важно при появлении признаков болезни, в частности, прогрессирующей мышечной слабости, не откладывая, обратиться к неврологу или нервно-мышечному специалисту.

Диагностика и лечение болезни Помпе

Диагностика болезни Помпе проста4:

  • определение уровня фермента методом сухой капли крови;
  • молекулярно-генетическая диагностика, выявление генетических мутаций в случае обнаружения сниженного фермента.

Еще недавно лечение болезни Помпе ограничивалось назначением симптоматических лекарств и профилактикой осложнений. Однако сегодня существует терапия, которая позволяет влиять не на следствия заболевания, а на его причину, компенсируя наследственный дефицит кислой мальтазы. Для улучшения прогноза заболевания критически важен ранний старт ферментозаместительной терапии2.

Своевременное и непрерывное лечение заболевания позволяет замедлить прогрессирование болезни, улучшить состояние, качество жизни и прогноз2.

*КФК – креатинфосфокиназа

**ЛДГ - лактатдегидрогеназа

Справочная литература

  1. Котлукова Н. П. и др. Младенческая форма болезни Помпе: клиника, диагностика и лечение //Нервно-мышечные болезни – 2012. – № 4.
  2. Desnuelle C. Поздняя форма болезни Помпе: диагностические и терапевтические подходы //Нервно-мышечные болезни – 2012. – № 3. 
  3. Kishnani P. S. et al. Pompe disease diagnosis and management guideline //Genetics in Medicine – 2006. – Т. 8. – № 5. – С. 267.
  4. Сухоруков В. С. и др. Диагностика болезни Помпе //Российский вестник перинатологии и педиатрии – 2010. – Т. 55. – № 6.

GZEA.PD.18.09.0435k

www.redkiebolezni.ru

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Представляет собой редкую наследственную патологию, которая является особой формой лизосомных нарушений накопления, обусловленная изменением процессов расщепления гликогена в клетках нервных и мышечных волокон.

Причины

Болезнь Помпе – классический тип гликогеноза, накопление гликогена в тканях скелетных мышц, миокарда и отчасти нервной системы обусловленное нарушением его расщепления. Заболевание развивается на фоне мутации гена GAA, который находится на 17 хромосоме и отвечает за кодировку последовательности кислой альфа-1,4-глюкозидазы или мальтазы. Данное вещество считается одним из важнейших ферментов лизосом, которые участвуют в протеолизе молекулы гликогена на более простые вещества, которые могут разрушаться до глюкозы, которая участвует в энергетическом обмене клетки. Гликоген – это основное хранилище энергии для скелетных мышц, сердечной мышцы, печени и нервной ткани, в связи с этим признаки болезни Помпе обусловлены патологическим нарушением структуры этих органов.

На фоне таких процессов возникает нехватка энергии в клетках, в следствии этого потребности тканей в глюкозе компенсируется только за счет ее поступления из крови. Помимо этого, в лизосомах при данной патологии начинает скапливаться гликоген, в следствии чего образуются крупные включения в виде вакуолей, что в дальнейшем может вызывать дистрофическое поражение клеток. Наследование дефектных вариантов гена GAA протекает по аутосомно-рецессивному типу. Наличие нескольких форм недуга объясняется разными видами мутаций данного гена. При некоторых типах недуга происходит ее не полное отсутствие, а только частичное снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы, что обусловлено поздними проявлениями данной патологии и связано с ее медленным прогрессированием.

Симптомы

При различных формах заболевания может отмечаться развитие различной клинической картины. Ранний инфантильный тип, проявляется развитием выраженной мышечной слабостью младенца, снижением его двигательной активности и плаксивостью. При осмотре такого больного часто выявляется задержка психомоторного развития, различная степень увеличения печени, при пальпации иногда выявляется гипертрофия мышц, которые, однако, при этом довольно слабые. При дальнейшем развитии болезни Помпе возникают проблемы с кормлением из-за слабости сосательной мускулатуры, выявляется дисфагия, а с течением времени развитие гипотрофии. Нарастающая кардиомиопатия и слабость дыхательной мускулатуры с течением времени могут вызвать смерть ребенка.

Клиническая картина поздней инфантильной и ювенильной формы болезни Помпе, характеризуются развитием сходных симптомов. У таких больных выявляется мышечная слабость, признаки кардиомиопатии. По мере развития недуга формируется выраженная дистрофия скелетной мускулатуры, кардиомегалия, увеличивается печень и селезенка. Длительность течения этих форм болезни Помпе составляет от 10 до 12 лет, после чего, при отсутствии лечения, может возникать смерть пациента на фоне декомпенсированной сердечной недостаточности. Косвенным симптомом будет являться большая частота простудных заболеваний с легочными осложнениями, ночное апноэ, головные боли по утрам.

Взрослая форма обусловлена поздним началом, первые признаки недуга появляются у пациента в возрасте от 20 до 40 лет. Клинически раньше всего обнаруживается дистальная миопатия, проявляющаяся слабостью мышц конечностей. Со временем развиваются искривления позвоночника, связанные с недоразвитием окружающего позвоночный столб мышечного корсета. В некоторых случаях регистрируются медленно нарастающие признаки сердечной недостаточности, но при болезни Помпе такого типа поражение сердца возникает не всегда. Течение взрослой формы отличается медленным течением, поэтому в ряде случаев больные доживают до старости при приемлемом качестве жизни и без специфического лечения.

Диагностика

При диагностировании недуга больному может потребоваться проведение биохимического анализа крови, изучение биоптата мышц, культур фибробластов или лейкоцитов больного. Также для выявления выраженности осложнений больному назначается электрокардиография или эхографическое исследование. При врожденной форме заболевания пациенту может потребоваться консультация генетика.

Лечение

Единственным возможным методом специфического лечения болезни Помпе считается фермент-заместительная терапия с целью восполнения дефицита кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Для этого используют препарат альфа алглюкозидазы.

Профилактика

Профилактика возможна только путем своевременного выявления носительства болезни Помпе и последующей генетической пренатальной диагностики.

www.obozrevatel.com

симптомы, диагностика, лечение :: SYL.ru

В настоящий момент учеными выявлены и изучены сотни наследственных патологий, которые практически не поддаются лечению и приводят к самым опасным последствиям. К таковой относится и редкая болезнь Помпе, лечение которой осуществляется с помощью фермент-заместительной терапии. И, несмотря на то что недуг встречается редко, попробуем разобраться, в чем причины и каковы симптомы этой опасной патологии.

Экскурс в историю медицины

В отличие от других генетических патологий, болезнь Помпе была впервые выявлена менее века назад (1932 г.) голландским ученым, в честь которого и была названа. И. Помпе описал в своих научных трудах данную болезнь как наследственный недуг, которому характерно нарушение обмена гликогена в организме. Вследствие таких патологических изменений нарушаются мышечные и нервные ткани.

С момента выявления недуга в медицине зафиксировано немногим более 50 случаев. При этом количество больных женского пола и мужского практически равноценно. Исход заболевания в каждом конкретном случае различен и зависит от стадии и формы патологического процесса.

Первопричины недуга

Основным пусковым рычагом данного заболевания выступает мутация гена GAA, который расположен в 17-й хромосоме человека. Именно он содержит код последовательности 4–гликозиды, кислой альфа-1 или мальтазы. От выработки этих ключевых ферментов напрямую зависит процесс расщепления гликогена на составляющие компоненты, которые вследствие следующих процессов деградируют в глюкозу. В итоге отсутствие простых отрезков молекул гликогена становится причиной нарушения энергетического обмена в клетках всего организма.

Наличие нескольких форм недуга обусловлено степенью мутации наследованного гена. При частичном изменении кодового носителя процессы расщепления гликогена могут быть замедленны, что объясняет проявление болезни Помпе у взрослых.

При полной мутации гена первая симптоматика патологии проявляется в раннем детском возрасте, чаще с первых дней жизни. Ранняя диагностика заболевания и правильное выявление его формы имеет важное значение для выбора методики терапии и прогноза для больного.

Особенности развития болезни

В основе проявления болезни Помпе у детей и взрослых лежит классический гликогеноз, при котором страдают мышцы скелета, миокарда и нервная система от избытка гликогена. Последний не расщепляется в организме и накапливается в клетках мышечных тканей, печени и миокарда. Поэтому при наличии недуга патологии разрушают в первую очередь именно эти органы. При отсутствии своевременной терапии у больных развиваются другие сопутствующие заболевания, которые выступают следствием нарушения обменных процессов.

Стоит также отметить, что генетическая передача мутированного гена при болезни Помпе осуществляется по аутосомно-рецессивному типу, а избыточное накопление в лизосомах гликогена приводит к формированию крупных вакуолей. Как следствие, клетки с такими крупными формированиями повреждаются, и эти изменения уже необратимы.

Классификация гликогеноза 2-го типа

Заболевание, получившее название «болезнь Помпе», не что иное, как наследованный гликогеноз 2-го типа. Патологию в медицинской практике разделяют на следующие формы:

  1. Ранняя инфантильная. По праву данная форма считается наиболее тяжелой и опасной. Она проявляется у деток на первых месяцах жизни и быстро прогрессирует. При диагностике у малышей выявляют патологии сердца, поражения печени и признаки миопатии. Из-за быстрого развития заболевания прогноз для больных достаточно негативный. В большинстве случаев наступает летальный исход деток до года от дыхательной или сердечной недостаточности.
  2. Поздняя инфантильная. Этой форме характерно развитие симптоматики у детей в возрасте от 12 до 36 месяцев. Скорость развития болезни Помпе в таких случаях немного ниже, чем при ранней инфантильной форме. При этом основным очагом поражения выступает сердечная мышца. Дети погибают от сердечной недостаточности в подростковом возрасте.
  3. Ювенильная. Признаки недуга проявляются в возрасте 6-10 лет в виде поражения миокарда. Течение болезни замедленно. Прогноз - смертность в возрасте 18-20 лет.
  4. Взрослая. В этой форме болезнь Помпе симптомы проявляет у больных, которые относятся к возрастной группе 20-40 лет. Основным признаком выступает медленно развивающаяся миопатия. При этом нарушения печени и миокарда фиксируются редко. Чаще это незначительные изменения в работе этих органов. Прогноз для этой формы недуга наиболее благоприятный. Большинство пациентов доживают до старости, и только в единичных случаях возможен ранний летальный исход от сердечной либо дыхательной недостаточности.

Вариабельность форм болезни современные ученые объясняют степенью мутации соответствующего гена. Более четкой картины и причин развития той или иной формы болезни нет, так как данный синдром встречается достаточно редко.

Клиническая картина патологии

Конкретизировать основные признаки проявления заболевания достаточно сложно, так как они полностью зависят от формы патологического нарушения. Поэтому правильнее рассматривать клинические проявления в зависимости от данного критерия.

Симптомы ранней инфантильной формы

При ранней инфантильной форме патология выявляется участковыми врачами-педиатрами, которые осуществляют патронаж грудничка. При осмотре маленького пациента в первые месяцы фиксируют увеличение печени, задержку психомоторного развития. Немногим позже симптоматику дополняют проблемы с приемом пищи, обусловленные выраженной слабостью сосательной мускулатуры. Также выявляется дисфагия, а через минимальное время - полная гипотрофия. И так как недуг встречается редко, педиатры не всегда своевременно могут поставить правильный диагноз. Ведь симптоматика и фото болезни Помпе у детей схожи со многими другими заболеваниями. Позже у крох наступает дыхательная и сердечная недостаточность и, как следствие, летальный исход.

Проявления поздней инфантильной и ювенильной формы

При поздней и ювенильной форме патологии клиническая картина очень схожа. Отличие заключается лишь в сроках появления первых признаков, а именно выявления мышечной слабости. Позже симптоматика дополняется нарушениями работы сердечной мышцы. Через несколько месяцев после появления первых признаков врачи диагностируют формирование мышечной дистрофии скелетной мускулатуры и кардиомегалии. При этом на фоне появившихся признаков существенно увеличивается селезенка и печень, что можно выявить как при ультразвуковом исследовании, так и при пальпации.

Длительность течения заболевания в каждом конкретном случае может быть разной, но средний срок составляет 9-12 лет. При этом могут проявиться и косвенные симптомы патологии в виде головных болей, ночных апноэ, частых респираторных заболеваний различной сложности. Отсутствие терапии приводит к летальному исходу вследствие сердечной недостаточности.

Симптоматика взрослой формы

При взрослой форме выявить недуг в десятки раз сложнее, ведь клинические признаки появляются медленно и могут быть смазаны симптомами хронических заболеваний. Свойственная этой форме болезни Помпе мышечная слабость чаще списывается больными на усталость или переутомление. Через несколько лет к первичной симптоматике присоединяется сколиоз либо лардоз, обусловленный слабостью мышечного футляра позвоночника. В редких случаях при полном обследовании у пациентов выявляют легкие признаки сердечной недостаточности.

Патология может развиваться несколько десятилетий, не ухудшая качества жизни. Поэтому даже при отсутствии терапии большинство больных доживают до старости.

Методы диагностики

Несмотря на то что болезнь Помпе встречается достаточно редко, ученым удалось её детально изучить. Однако конкретного метода, который бы дал развернутый ответ о состоянии пациента, нет. Поэтому в медицинской практике диагноз «гликогеноз 2-го типа» ставится на основании комплексного исследования, состоящего из результатов:

  • биохимического анализа крови;
  • осмотра и собранного анамнеза;
  • изучения биоптата мышц;
  • ЭКГ;
  • ЭхоКГ и других лабораторных, а также инструментальных методов.

Начинается диагностика болезни Помпе уже при осмотре больного. Врач выявляет слабость мышечной мускулатуры, которая подтверждается результатами собранного анамнеза. При такой симптоматике пациенту рекомендуют сделать кардиограмму, на которой отчетливо регистрируются уменьшения интервала PQ, а также обусловленное увеличением миокарда расширение комплекса QRS. Нарушение работы сердечной мышцы является также причиной инверсии зубца Т, которая проявляется в результате увеличения длительности фазы реполяризации сердечных желудочков. Стоит отметить, что такое исследование может подтвердить наличие болезни Помпе только у детей, так как при взрослой форме недуга нарушений миокарда может и не быть.

Биохимическое лабораторное исследование крови пациента дает возможность подтвердить или опровергнуть предварительный диагноз как по специфическим, так и по косвенным признакам. При специфическом исследовании крови определяется активность 4-гликозиды и альфа-1 в плазме крови. При снижении нормальных показателей такой анализ подтверждает наличие недуга. Что касается косвенных исследований крови, то при болезни Помпе фиксируют резкое увеличение креатинфосфокиназы.

При гистологии биоптата мышц в лаборатории выявляют в миоцитах множественные включения гликогена. При болезни Помпе фото таких патологий под микроскопом выглядит как «пенистые клетки».

Окончательную точку при постановке такого диагноза может поставить врач-генетик после исследования, проведенного методом секвенирования пораженного гена.

Терапия и прогноз заболевания

В наши дни единственным вариантом лечения болезни Помпе выступает фермент-заместительная терапия. Она позволяет восполнить дефицит 4-гликозиды и альфа-1. Производится нужный препарат сегодня только в США, и его стоимость достаточно высока.

Курс терапии длительностью в 12 месяцев будет стоить порядка 100-400 тыс. долларов, а это доступно далеко не всем. Но даже если удастся приобрести необходимые лекарства, прогнозировать исход терапии невозможно, так как он носит индивидуальный характер.

Без соответствующей терапии прогноз неблагоприятный для больных с инфантильной и ювенильной формой недуга. При взрослом типе патологии прогноз неоднозначный.

www.syl.ru

Болезнь Помпе — причины, симптомы, диагностика и лечение — Симптомы

Болезнь Помпе (син. гликогеноз 2 типа, недостаточность кислой альфа-глюкозидазы, генерализованный гликогеноз) — редкое заболевание, обладающее наследственным характером, вызывает повреждение мышечных и нервных клеток по всему организму. Примечательно, что чем позже развивается болезнь, тем благоприятнее будет прогноз.

Синдром обладает аутосомно-рецессивным механизмом наследования и связан с мутацией в определенном гене. Манифестация может произойти в детском, подростковом или взрослом возрасте.

Симптоматика вариабельна, у каждого больного протекает по индивидуальной схеме. Самыми распространенными внешними проявлениями выступают слабость мышц, увеличение размеров языка и гепатомегалия.

Правильный диагноз устанавливают на основании данных, полученных в ходе изучения клиники, и результатов лабораторно-инструментальных обследований. Возможно осуществление пренатальной диагностики, т. е. на этапе внутриутробного развития плода.

Лечение сводится к пожизненной заместительной ферментотерапии. Однако эффективность такой тактики далеко не у всех пациентов одинакова. Прогноз в большинстве ситуаций неблагоприятный.

Болезнь Помпе — редкая генетическая аномалия развития, связанная с мутацией гена GAA, локализующегося в 17 хромосоме. Формируются отложения гликогена из-за невозможности их расщепления в скелетных мышцах, миокарде, печени, нервной системе.

Патология считается одним из видов классического гликогеноза — гликоген перестает расщепляться на более простые вещества, деградирует до глюкозы, которая вступает в энергетический обмен. На фоне развития подобных изменений возникает недостаток энергии в клетках и скопление гликогена, что формирует крупные вакуоли, приводящие к дистрофическому повреждению клеток.

Наследование мутантного гена осуществляется по аутосомно-рецессивному типу (если оба родителя обладают мутантным геном, вероятность появления на свет больного ребенка составляет 1 из 4), в равной степени встречается у представителей обоих полов.

В основе всех разновидностей заболевания лежит дефицит лизосомного фермента — кислой альфа-1.4-глюкозидазы. Уровень активности такого вещества диктует степень поражения тканей, время манифестации болезни и прогноз.

Частота заболеваемости среди детей и подростков составляет 1 к 140 тысячам. Что касается взрослого типа, болезнь диагностируется у 1 человека на 60 тысяч населения.

Болезнь Помпе отличается только по времени возникновения первых клинических проявлений. Существуют такие формы заболевания:


  1. Ранняя инфантильная (классическая). Считается наиболее тяжелым вариантом течения патологического процесса, поскольку развивается на первых месяцах жизни. Симптоматика прогрессирует за довольно короткий промежуток времени. В большинстве случаев дети умирают, не дожив до 1 года.
  2. Поздняя инфантильная. Клинические признаки возникают в возрасте от 1 до 3 лет. Скорость прогрессирования несколько ниже, чем в предыдущей форме. Прогноз неблагоприятный, поскольку больные умирают в подростковом возрасте.
  3. Ювенильная. Манифестация наблюдается у детей в возрасте от 6 до 10 лет. Смерть часто наступает примерно в 20 лет в результате развития сердечной недостаточности.
  4. Взрослая. Самый благоприятный вариант течения, поскольку первые симптомы возникают в возрасте старше 20 лет. Наблюдается медленное прогрессирование болезни, люди часто доживают до преклонного возраста. Возможен ранний смертельный исход из-за сердечной или дыхательной недостаточности.

Клинические проявления будут несколько отличаться в зависимости от того, в каком возрасте возникнут первые признаки. Например, болезнь Помпе у детей до года выражается такими состояниями:

  • постоянная плаксивость;
  • беспричинное беспокойство;
  • гипертрофия мышц, что легко обнаружить во время пальпации;
  • нарушение акта глотания — вызывает трудности в кормлении;
  • вялое сосание груди или соски;
  • задержка роста;
  • медленная прибавка в весе;
  • задержка психомоторного развития;
  • изменение размеров языка в большую сторону;
  • увеличение объемов печени;
  • вздутие живота;
  • аритмия, возникающая на фоне разрастания сердечной мышцы.

Симптомы поздней инфантильной и ювенильной формы:

  • задержка двигательного развития;
  • проблемы с координацией движений;
  • неустойчивость походки;
  • нарушение дыхательных функций;
  • плохая прибавка или снижение массы тела;
  • гепатоспленомегалия — увеличены в размерах селезенка и печень;
  • отвращение к пище;
  • синдром ночного апноэ;
  • склонность к частым респираторным заболеваниям.

Болезнь Помпе у взрослых имеет следующие проявления:

  • постепенно прогрессирующая слабость мышц, локализованных в нижних конечностях, тазовой области, спине и диафрагме;
  • сколиоз грудного отдела позвоночного столба;
  • расстройство сна;
  • утренние головные боли;
  • одышка, возникающая даже при незначительной физической нагрузке;
  • ортопноэ — одышка, развивающаяся в горизонтальном положении туловища.

Симптоматика будет носить сугубо индивидуальный характер — у некоторых пациентов могут вовсе отсутствовать те или иные признаки. При возникновении первых симптомов следует как можно скорее обратиться за квалифицированной помощью, что повысит шансы на благоприятный прогноз.

Чтобы с точностью подтвердить синдром, необходимо осуществление целого комплекса общих и специфических диагностических мероприятий.

Первичная диагностика объединяет:


  • изучение истории болезни и сбор жизненного анамнеза пациента;
  • пальпацию передней стенки брюшной полости — для выявления гепатоспленомегалии;
  • оценивается внешний вид больного;
  • детальный опрос пациента или его родителей — для уточнения первого времени появления симптомов и составления полной клинической картины;
  • общий и биохимический анализ крови;
  • ПЦР-пробы;
  • генетические тесты;
  • рентгенографию грудной клетки;
  • ультрасонографию органов брюшной полости;
  • ЭКГ и ЭхоКГ;
  • КТ;
  • МРТ.

В случаях поздней манифестации патологии в качестве дополнительных диагностических мероприятий выступают такие процедуры:

  • электромиография мышц скелета;
  • полисомнография;
  • установка форсированной жизненной емкости легких.

Среди специфических мер диагностирования, благодаря которым можно с точностью поставить диагноз «болезнь Помпе», выделяют:

  • выявление активности кислой альфа-глюкозидазы в крови;
  • биопсия поврежденных мышц с последующим их микроскопическим изучением;
  • ДНК-тесты, направленные на обнаружение дефекта в гене GAA.

Практикуют принципы пренатальной диагностики, которые заключаются в осуществлении амниоцентеза или биопсии хориона.

Синдром Помпе стоит дифференцировать от таких патологических состояний:

  • иные разновидности гликогеноза, в частности синдром Данона;
  • полимиозит;
  • гипертрофическая идиопатическая кардиомиопатия;
  • дистрофия Беккера-Дюшенна;
  • лизосомные болезни накопления.

На сегодняшний день патогенетическая терапия заболевания не разработана: полностью вылечить проблему не представляется возможным.

Основу лечения составляет пожизненная ферментозаместительная терапия, которая проводится при помощи рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазы. Лечение даст возможность:

  • замедлить прогрессирование симптоматики;
  • предупредить развитие осложнений;
  • повысить качество жизни пациентов.

В настоящее время единственным доступным препаратом выступает «Майозайм», применяемый внутривенно. Дозировка индивидуальна, зависит от массы тела человека.

Вещество показано к длительному применению при любой форме заболевания сразу после подтверждения диагноза. Лекарство способствует:

  • купированию кардиомиопатии;
  • нормализации состояния костно-мышечной системы;
  • возрастанию двигательной активности;
  • стабилизации функционирования дыхательной системы.

Эффективность лечения далеко не во всех случаях будет одинаковой. Иных методов терапии не существует.

Даже при осуществлении специфической терапии сохраняется высокая вероятность развития опасных для жизни последствий. Основные осложнения:

  • сердечная недостаточность;
  • полиорганная недостаточность;
  • дыхательная недостаточность.

Что такое болезнь Помпе

Основа заболевания – нарушение метаболических процессов гликогена вследствие недостаточности фермента кислой альфа-глюкозидазы (в мышечных и нервных клетках человека, что приводит к избыточной концентрации в них гликогена.

Если сравнивать частоту случаев поражения между мужчинами и женщинами, то заболевание не отличается какой-либо гендерной принадлежностью – заболеть в равной степени могут как женщины, так и мужчины.

Дефицит альфа-глюкозидазы, почему и как развивается

Кислая альфа-глюкозидаза – это фермент, который относится к классу гидролитических. Основной функцией указанного фермента является участие в превращении гликогена в глюкозу и находится он только в лизосомах человека.

Понятно, что при нехватке такого фермента гликоген начинает накапливаться в лизосомах любых органов и тканей, что приводит к развитию патологического процесса.

Такая недостаточность альфа-гликозидазы обусловлена генной мутацией гена GAA, который лоцирован на 17й хромосоме локуса 17q25.2-25.

Ген GAA отвечает за синтез белка, который расщепляет гликозидные связи в кислой среде и гликоген с формированием из него глюкозы. После этого глюкоза начинает активно переноситься через лизосомальные мембраны. Мутантные белки подвергаются разрушению в цитозоле, что ведет к нарушению метаболических процессов гликогена и его накоплению в лизосомах.

Постоянное накопление гликогена в лизосомах ведет к их разрушению и нарушению целостности и структуры всей клетки. Более того, в последнее время по результатам многих исследований выявлено, что помимо такого каскада реакций, развивается еще и аномальная аутофагия – процесс, при котором клеточные элементы транспортируются внутрь лизосом и подвергаются уничтожению, что приводит к гибели всей клетки.

Так как лизосомы находятся во всех клетках организма, их разрушение может возникать абсолютно в любых органах, что ведет к мультисистемному поражению всего организма.

Классификация гликогеноза II типа

В классификации болезни Помпе выделяют 4 основные клинические формы, которые зависят от сроков развития болезни, выраженности и тяжести симптомов:

Поздняя инфантильная форма – первые признаки патологии определяются в возрастном периоде от 1 до 3 лет. Прогрессируют клинические симптомы медленнее. Смерть в таких случаях наступает от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Ведущими признаками при такой разновидности болезни являются:

  • Кардиомопатия.
  • Кардиомегалия.

Ювенильная форма болезни Помпе – развитие болезни отмечается в возрасте от 6 до 10 лет. Смертельный исход также наступает вследствие развития сердечной недостаточности, так как поражается преимущественно сердце. В таком случае больные не доживают до 20 лет.

Взрослая форма болезни Помпе – наиболее «мягкая» разновидность болезни Помпе. Появление первых симптомов наблюдается в 20 – 40 лет. Основным признаком заболевания является миопатия и мышечная слабость, которая прогрессирует очень медленно. В редких случаях отмечается поражение сердца в незначительной степени. Многие такие пациенты доживают до старости. Редко возможна ранняя смерть от дыхательной или сердечной недостаточности.

Существует еще одна классификация заболевания, которую широко применяют в медицинской практике:

  • Младенческая (инфантильная) форма – именно та разновидность болезни, при которой дети погибают на первом году жизни.
  • Болезнь Помпе с поздним началом – сюда включены 3 остальные формы заболевания.

Симптомы болезни Помпе

    • Прогрессирующая мышечная слабость.
    • Нервно – психическая нестабильность.
    • Гипотония, гипотрофия, атония мышц.
    • Понижение сухожильных рефлексов.
    • Затрудненное кормление.
    • Макроглоссия (увеличение языка).
    • Затруднение процесса глотания.
    • Постоянное запрокидывание головы при подъеме лежащего ребенка вследствие.
    • Затрудненное дыхание.
    • Отставание в моторном развитии.
    • Положительный тест Говерса – вставание «лесенкой» — для того, чтобы подняться, ребенок совершает переступательные движения руками по передней поверхности нижних конечностей, чтобы оттолкнуться от них и встать.
    • Развитие миопатической походки – раскачивание в стороны при ходьбе.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия икроножных мышц.
    • Утрата двигательной активности и моторных функций.
    • Частые инфекционные заболевания дыхательных путей.

    • Развитие и нарастание дыхательной недостаточности.
    • Появление стонущего дыхания.
    • Включение вспомогательной мускулатуры в процесс акта дыхания.
    • Бледность кожных покровов.
    • Акроцианоз – посинение пальцев рук, ног, кончика носа, губ, ушных раковин вследствие нарушенного кровообращения.
    • Учащенное дыхание.
    • Развитие ателектазов (спадение участков или целого легкого) левого легкого.
    • При проведении аускультации определяется жесткое дыхание, ослабление дыхания с левой стороны и проводные хрипы.
    • Кардиомиопатия.
    • Кардиомегалия.
    • Развитие нарушений проводимости и ритма сердца.
    • Появление «сердечного горба» по причине деформации грудной клетки.
    • Ослабление периферической пульсации.
    • Развитие сердечной недостаточности.
    • При выслушивании сердца отмечаются глухие тоны, над всей поверхностью сердца выслушивается систолический шум.
    • Увеличение печени.
    • Увеличение селезенки.
    • Плохая прибавка в весе.
    • Потеря веса.

Для ранней инфантильной формы характерна такая симптоматика:

  1. Болезнь Помпе с поздним началом характеризуется такими клиническими признаками:
    • Нарастающая слабость мышц.
    • Задержка психического и двигательного развития.
    • Нервные расстройства.
    • Нарушенное дыхание.
    • Частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
    • Сонливость в дневное время.
    • Нарушение походки.
    • Трудность при вставании и физической нагрузке.
    • Ограничение подвижности.
    • Частые падения вследствие выраженной и постоянно нарастающей мышечной слабости.
    • Гипотрофия, атрофия мышц.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия ягодичных и икроножных мышц.
    • Болезненность в мышцах.
    • Искривление позвоночника.
    • Снижение мышечной чувствительности.
    • Понижение рефлексов.
    • Возможные изолированные поражения отдельных мышц, например, мышцы, поднимающей верхнее веко.
    • Дыхательная недостаточность.
    • Ортопноэ – трудность совершать дыхательные движения в горизонтальном положении, что вынуждает пациента принимать положение сидя с опущенными вниз ногами.
    • Головные боли различного характера по утрам.
    • Гиповентиляция легких в ночное время.
    • Нарушения ритма сердца и проводимости.
    • Трудность при жевании.
    • Развитие быстрой усталости жевательных мышц.
    • Затрудненность при глотании.
    • Плохой набор веса или его потеря.

Различие выраженности симптомов и их количество зависят от возраста пациента, скорости распространения патологии, формы и активности заболевания, так как, например, при манифестации болезни Помпе в возрасте 30 – 35 лет течение и симптомы болезни будут более мягкими, чем при развитии заболевания у шестилетнего ребенка.

Болезнь Помпе у детей и взрослых

Как было указано выше, наиболее опасной и тяжелой является ранняя инфантильная форма, при которой смерть наступает в течение первого года жизни ребенка.

Две другие разновидности болезни Помпе также характеризуются высокой смертностью, но в этих случаях дети проживают больше.

А самой мягкой и длительно прогрессирующей формой является патология, развившаяся во взрослом возрасте. При этом течение болезни медленное, но тем не менее, неуклонно прогрессирующее. Болезнь Помпе у взрослых лучше поддается лечению, так как есть временной фактор, который позволяет приостановить процесс и замедлить его прогрессирование.

Диагностика

При диагностике болезни Помпе прежде всего необходимо обращать пристальное внимание на информацию, которую предоставляет пациент, так как многие из симптомов могут посчитаться самим больным человеком незначительными, такими, как например, мышечная слабость, которую можно «списать» на утомление.

Сбор анамнеза является первым, одним из главных этапов диагностики. При этом необходимо выяснить у больного следующие данные:

  • Случаи ранней детской смерти.
  • Повторные, частые пневмонии.
  • Рецидивирующие бронхиты и другие инфекции дыхательных путей.
  • Задержка двигательного развития.
  • Мышечная слабость.
  • Быстрая утомляемость.
  • Потеря некоторых двигательных навыков.
  • Скелетные деформации.
  • Одышка при физической нагрузке.

После уточнения анамнестических данных проводится полный спектр диагностических манипуляций:

  • Исследование крови на содержание ферментов КФК, КК, АЛТ, АСТ, которые при болезни Помпе будут повышены.
  • Анализ крови на определение активности фермента альфа – 1,4 – глюкозидазы, который в норме не должен определяться или фиксируется понижение его активности при наличии заболевания.
  • Исследование мочи на олигосахариды – оценивается динамика процесса при лечении ФЗТ (ферментозаместительная терапия).
  • Анализ крови на пронатрийуретический пептид – также позволяет судить о динамике процесса и ответе на проводимое лечение.
  • Молекулярные, генетические тесты гена GAA для точного подтверждения диагноза.
  • Исследование крови на уровень прокальцитонина.
  • Определение уровней кислорода и углекислого газа в крови для оценки внешнего дыхания.
  • ЭхоКГ – определяется утолщение межжелудочковой перегородки, желудочковых стенок, гипертрофическая кардиомиопатия с последующей трансформацией в дилатационную.
  • Рентгенография грудной клетки – увеличение размеров сердца.
  • Гистологическое и гистохимическое исследование тканей – определяется отложение гликогена в мышечных тканях, сердце, печени, «пенистые клетки» в материале костного мозга.
  • Спирография – снижение ФЖЕЛ – функциональной жизненной емкости легких.
  • Магнитно – резонансная томография мышц – гипотрофические изменения проксимальных отделов рук и ног, тазового, плечевого пояса, жировая инфильтрация, замещение соединительной тканью мышечной.
  • Амниоцентез – относится к пренатальным видам диагностики болезни Помпе. Заключается в определении кислой альфа – глюкозидазы в ворсинках хориона и амниоцитах.

Болезнь Помпе. Лечение

  • Обратное развитие миопатии.
  • Стабилизация течения заболевания.
  • Замедление скорости прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Лечение болезни Помпе проводится как медикаментозными, так и немедикаментозными путями.

Немедикаментозная терапия заключается в:

  • Соблюдении режима дня.
  • Соблюдении диеты с высоким содержанием белков, низким количеством углеводов, богатая L – аланином.
  • Проведение сеансов психотерапии.
  • Физическая реабилитация.
  • Физиотерапия.
  • Лечебная, дыхательная гимнастика.
  • Массаж.
  • Неинвазивная дыхательная вентиляция.
  • Ношение ортопедической обуви, корректирующих повязок.

Медикаментозные методы заключаются в назначении следующих препаратов:

  • Пожизненная ферментозамещающая терапия с применением алглюкозидазы альфа. Это единственный на сегодня лекарственный препарат, который оказывает действие на первичный дефект метаболизма.
  • Нестероидные противовоспалительные средства – парацетамол, нимесулид и пр.
  • Антибактериальные и противовирусные средства при инфекционных поражениях.
  • Дексаметазон.
  • Противогрибковые препараты и средства для восстановления нормальной микрофлоры кишечника – флуконазол, нистатин, бифидумбактерин и пр.
  • Седативные средства – адаптол, сертралин.
  • Метаболические препараты.
  • Сердечные гликозиды, кардиотоники – дигоксин, эналаприл, берлиприл.
  • Диуретики – фуросемид, торасемид, спиронолактон.
  • Иммуномодуляторы – иммуноглобулин человеческий.
  • Парентеральное питание.
  • Хирургическая коррекция контрактур в голеностопных суставах.

По мере прохождения лечения обращается пристальное внимание на критерии эффективности проводимого лечения:

  • Стабилизация и/или улучшение силы в мышцах.
  • Стабилизация и/или улучшение дыхательных функций.
  • Стабилизация данных ФЖЕЛ.
  • Уменьшение потребности в поддержании дыхания.
  • Снижение частоты инфекций дыхательных путей.
  • Улучшение деятельности сердечно – сосудистой системы.
  • Замедление прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Актуальность. Значительно большие трудности возникают при диагностике болезнь Помпе с поздним началом, так как основные жалобы являются неспецифическими, связаны со слабостью скелетной мускулатуры, обычно рассматриваются в рамках возрастных изменений, особенно у пожилых лиц. Часто признаки и исподволь развивающиеся симптомы воспринимаются пациентами как индивидуальные особенности (например, неспособность свистеть или сложить губы в трубочку из-за слабости круговой мышцы рта, смазанность речи из-за слабости и увеличения языка и др.). И только по мере неуклонного прогрессирования, развития атрофических изменений и снижения качества жизни заставляют заподозрить это заболевание (как одну из форм первично-мышечной патологии по типу поясно-конечностной миопатии).

Диагностические сложности усугубляются тем, что при болезни Помпе с поздним началом изменения со стороны скелетных мышц могут быть минимальными, также как изменения со стороны сердца (как правило, кардиомиопатия) и дыхательная недостаточность, или иметь значимые клинические проявления только на стадии очевидных изменений. Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом могут длительное время оставаться активными, заниматься спортом и существенно не менять образ жизни, имея единственное отклонение в виде необъяснимого персистирующего повышения креатинфосфокиназы.

К тому же выраженный фенотипический полиморфизм болезни Помпе с поздним началом, сходство ее с большой группой нервно-мышечных заболеваний и отсутствие настороженности у врачей (относительно этой болезни) приводят к тому, что даже в развитых странах время постановки диагноза «Болезнь Помпе» у лиц старшей возрастной группы составляет в среднем от 7 до 10 лет.

Болезнь Помпе (БП), или гликогеноз 2-го типа редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1932 г. голландским патологоанатомом Помпе, по имени которого заболевание получило свое название. С учетом всех форм заболевания независимо от пола, этнической принадлежности и географии частота БП составляет 1 на 14 — 300 тыс. (Van der Ploeg A.T., Reuser A., 2008).

В основе этиопатогенеза БП лежит дефицит (фермента) кислой α-глюкозидазы (α-ГЗД), обусловленный мутацией в гене GAA, локализованном на 17-й хромосоме в локусе 17q25.2-25. К настоящему времени описано свыше 300 мутаций гена GAA, большинство из которых являются патогенными, приводящими к синтезу энзима с резко сниженной активностью до 1 — 30% от нормы (к БП приводят только мутации в обеих копиях гена GAA, разные мутации обусловливают разную степень дефицита α-ГЗД). Функция белка, за синтез которого ответственен ген GAA, состоит в расщеплении в кислой среде гликозидных связей α 1,4 и 1,6 гликогена с образованием глюкозы, которая затем активно транспортируется через мембрану лизосомы посредством специфического переносчика. Мутантные белки GAA разрушаются в цитозоле, в результате чего нарушается метаболизм гликогена и происходит его накопление в лизосомах. В конечном итоге избыточное накопление гликогена в лизосомах приводит к их разрушению с последующим каскадом структурных нарушений клетки (последнее время в патогенезе заболевания большую роль отводят аномальной аутофагии). Лизосомы являются одной из основных составляющих всех клеток организма, что и определяет мультисистемность поражения при данном типе болезней накопления. Морфологические изменения, связанные с лизосомальными нарушениями по типу гликогеноза 2-го типа описаны в скелетных мышцах, мышцах языка, сердце, а также стенках сосудов, мышечном слое мочевого пузыря и нейронах периферической и центральной нервной системы. Наибольшие изменения при БП обнаруживаются в мышечной ткани.

Клиника. Выделяют 2 клинические формы гликогеноза 2-го типа: инфантильную (младенческую) форму со стремительным смертельным исходом на первом году жизни (характерна полиорганность и полисистемность патологии) и взрослую (с поздним началом) форму (БППН) с медленным, но неуклонным ухудшением состояния больного (с преимущественным поражением скелетных мышц). БППН может быть диагностирована в возрасте от 1 года до 75 лет и старше (обычно БППН дебютирует в детском и юношеском возрасте, однако возможно начало заболевания и на третьей-шестой декадах жизни; при этом разделение заболевания на подтипы в зависимости от возраста манифестации признано нецелесообразным, так как в большинстве случаев тщательный сбор анамнеза у взрослых и лиц пожилого возраста подтверждает наличие жалоб и симптомов уже в детском и подростковом возрасте). В некоторых случаях БППН может иметь тяжелое течение с быстрой инвалидизацией пациента. В этих случаях средний возраст летального исхода составляет 55 лет при среднем возрасте установления диагноза 38 лет (Güngor D., de Vries J.M., Hop W.C. et al., 2011). Средняя продолжительность жизни пациента с БППД тяжелого течения от момента установления диагноза составляет 17 лет (смерть наступает обычно на фоне явлений дыхательной недостаточности).

БППД характеризуется, как правило, медленно прогрессирующим (мягким, доброкачественным) течением с преимущественным поражением скелетных мышц (но при этом не следует забывать о накоплении гликогена и в других тканях, например в сердечной мышце и печени). Для взрослых характерно наличие слабости проксимальных мышц конечностей и/или вовлечение параспинальных мышц с кифозом и слабостью аксиальных мышц. При этом у взрослых (как и у детей) заболевание начинается исподволь с появление слабости в ногах, становится труднее справляться с привычными физическими нагрузками. По мере прогрессирования заболевания появляется и постепенно нарастает мышечная слабость, возникают затруднения при подъеме по лестнице, вставании с корточек, беспокоят боли в мышцах спины и конечностей (в т.ч. крампи). Постепенно присоединяется одышка при незначительной физической нагрузке. По мере прогрессирования заболевания существенно изменяется походка, все более напоминающая типичную миопатическую «утиную» походку. При вставании с кровати, корточек пациент применяет «миопатические» приемы самопомощи. К примеру, вставание больного с кровати из положения лежа на спине происходит «лестничным» способом (приемы Говерса) — путем последовательного поворота на живот, вставания на четвереньки, разгибания ног в коленных суставах, удерживаясь руками за голени, наконец, выпрямления туловища с упором руками в бедра. Отдельные мышцы и целые мышечные группы преимущественно поясов верхних и нижних конечностей атрофируются и замещаются жировой тканью, у пациентов существенно снижается масса тела. При длительном течении заболевания страдают оромандибулярная мускулатура и другие мимические мышцы — пациенты начинают испытывать трудности при пережевывании пищи, глтании, попытке вывести из полости рта язык, посвистеть и т.д. При этом период, за который симптомы развиваются настолько, что заставляют обратиться к врачу, часто бывает весьма продолжительным, что определяет задержку в установлении диагноза на много лет (в среднем на 7 — 10 лет).

Помимо вышеперечисленных жалоб, врача должны насторожить следующие ранние признаки дыхательных нарушений (которые являются важной составляющей типичной клинической картины заболевания): одышка при нагрузке или ортопноэ, нарушение дыхания во сне (апноэ во время сна), утренние цефалгии, частые легочные инфекционные заболевания, дневная сонливость. Дебют заболевания с дыхательных нарушений наблюдается в 30% случаев. Слабость скелетной мускулатуры и дыхательные нарушения чаще всего не связаны. Так, амбулаторные пациенты могут нуждаться в ночной дыхательной поддержке, тогда как больные, прикованные к инвалидному креслу, имеют нормальную дыхательную функцию. Другие проявления могут быть сопутствующими, и их часто трудно ассоциировать с БП, если симптомы остаются изолированными, например, птоз, снижение слуха, случайно обнаруженная гиперКФКемия (КФК – креатинфосфокиназа). Часто встречается эктазия церебральных артерий. При поздних формах церебральная аневризма, макроглоссия или гепатомегалия с повышением трансаминаз встречаются редко. Описаны желудочно-кишечные расстройства в виде хронической диареи, рвоты и постпрандиальные абдоминальные боли. Также описаны случаи гипоакузии, обычно связываемой с сенсорной тугоухостью или ретрокохлеарным уровнем поражения. Это позволяет заподозрить вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) также в результате накопления гликогена при БП.

Диагностика. Современная диагностика БППН основывается на данных клиники: наличие относительно избирательной слабости и атрофии мышц туловища с формированием гиперлордоза, слабости проксимальных мышц конечностей, преимущественно мышц сгибателей бедра, мышц тазового и плечевого поясов, кардиомиопатии (чаще при инфантильной форме), дыхательной недостаточности; данных лабораторных исследований: умеренное персистирующее повышение КФК, печеночных ферментов – аспартат-аминотрансферазы (АСТ), аланин-аминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы, выявлении снижения ферментативной активности α-ГЗД. В конечном итоге диагноз подтверждается обнаружением мутации в гене GAA при ДНК-анализе. ЭНМГ-исследование (электронейромиография), несмотря на неспецифичность метода, остается актуальным при БППН, так как при правильном выборе мышц для исследования игольчатым электродом позволяет установить первично-мышечный уровень поражения, выявить специфические виды спонтанной активности и направить поиск в нужное направление.

Достаточно информативным методом исследования при БП является МРТ мышц. Томоденситометрия или МРТ в Т1-режиме позволяют легко оценить трофику мышц и выявить специфические области, где мышца подвергнута фиброзно-жировой дегенерации, что характерно для мышечных дистрофий. Исследование мышечного биоптата при БП долгое время считалось основным методом диагностики (гистологическое исследование обнаруживает вакуольную миопатию лизосомальной природы при определении активности кислой фосфатазы при гистоферментативном исследовании, а также накопление гликогена, подтверждаемое положительной PAS-реакцией). Однако достаточно частые случаи ложноотрицательных результатов понизили диагностический рейтинг биопсии мышц, но при этом она сохраняет свою актуальность в рамках дифференциального диагноза. Дифференциальный диагноз БППД включает: мышечные дистрофии, врожденные миопатии, болезнь Дáнона, метаболические миопатии (избыток липидов, гликогена или митохондриопатии), спинальную амиотрофию, полимиозит и миозит с включениями (особенно у лиц старшего возраста).

На сегодняшний день «золотым стандартом» дифференциальной диагностики БППН со всем спектром заболевания является недорогой и доступный метод определения активности фермента α-ГЗД в лимфоцитах из сухого кровяного пятна (dot blood sample, DBS), не требующий специальных условий для взятия образца крови, а также транспортировки и хранения (в России анализ проводится бесплатно в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАН). Результат исследования подлежит обязательному сравнению с одновременно полученными данными контрольной группы. При соблюдении обязательных методологических условий ферментативная активность GAA у ребенка, страдающего БП, должна быть ниже 1%. Как правило, степень снижения активности GAA менее выражена у подростков и взрослых, страдающих БП. Следует отметить, что корреляции между ферментативной активностью и выраженностью симптомов не обнаружен. Для выявления БППН широко используется определение активности α-ГЗД у всех больных с неверифицированными миопатиями и гиперКФКемией. Окончательным подтверждением БП служит выявление мутаций в гене GAA.

Лечение. Длительный период времени оказание медицинской помощи пациентам с БП ограничивалось симптоматическими мерами, направленными на купирование проявлений сердечно-легочной недостаточности (диуретики, b-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, искусственная вентиляция легких [ИВЛ], трахеостомия) и миопатического синдрома (лечебная физкультура, массаж, гимнастика). Проводимая терапия в этом случае позволяла лишь временно улучшать качество жизни, но не способна была изменить течение заболевания. Единственный специфический способ лечения БП — это заместительная энзимотерапия (ЗЭТ), которая направлена на устранение первичного дефекта метаболизма, на профилактику повреждений основных механизмов метаболизма клетки и, как следствие, на сохранение функциональных возможностей пациента. В настоящее время возможна патогенетическая ЗЭТ путем внутривенного введения рекомбинантной кислой глюкозидазы человека (алглюкозидаза альфа), которая восполняет отсутствующий или недостающий фермент (и так же, как кислая альфа глюкозидаза, расщепляет гликоген до глюкозы), что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц, включая дыхательные (в России зарегистрированным препаратом для ЗЭТ при БП является «Майозайм»). Лечение препаратом алглюкозидаза альфа (из расчета 20 мг/кг массы тела один раз через 2 недели, внутривенно, пожизненно [в одном флаконе — 50 мг препарата]) должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими БП или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Следует помнить, что при ЗЭТ в единичных случаях может развиваться такая тяжелая побочная реакция, как анафилактический шок. Пациентам, не имеющим клинических проявлений, но которым при скрининге был поставлен диагноз БП в рамках семейного случая, не рекомендуется проведение ЗЭТ. Таким пациентам следует регулярно оценивать ФЖЕЛ в положении сидя и лежа. При первых симптомах и своевременной диагностике БП рекомендуется начинать ЗЭТ как можно скорее (мнение о том, что при наличии симптомов терапию следует начинать как можно раньше, высказывается во всех публикациях). Лечение необходимо проводить под наблюдением врача.


simptomi.online

Болезнь Помпе (дефицит фермента кислой мальтазы)

Ссылка на источник: https://www.mda.org/disease/metabolic-diseases-of-muscle/types/acid-maltase-deficiency-pompe-disease

Что такое болезнь Помпе?

Болезнь Помпе (Далее – БП) также называется болезнью накопления гликогена II типа (GSD–II), дефицит кислой альфа-глюкозидазы, гликогеноз II типа (glycogenosis type 2), Pompe disease, lysosomal storage disease).

Болезнь Помпе – это редкое генетическое, прогрессирующее заболевание. Причиной данного заболевания является отсутствие или сниженная активность фермента под названием кислая альфа‐глюкозидаза. Частота болезни составляет 1 на 40 000 новорожденных. В настоящее время принято выделять две формы болезни Помпе в зависимости от возраста проявления клинических симптомов: младенческую и с поздним началом.

Симптомы болезни Помпе

Болезнь Помпе проявляется в любом возрасте. При болезни Помпе происходит медленное ослабление мышц, особенно болезнь влияет на дыхательные мышцы, мышцы бёдер, тазового и плечевого поясов, что вызывает неустойчивую походку или шаткость. У людей может возникать боль в мышцах, и они часто падают. Им очень трудно подниматься по лестнице.
Увеличение языка и повреждение печени чаще встречается в инфантильных формах БП и реже в форме БП с поздним началом.
Кардиологические нарушения могут встречаться в инфантильной и детской форме БП и менее распространены во взрослых формах.
Детская и взрослая формы БП прогрессируют медленнее, чем инфантильная форма БП, но, тем не менее, могут привести к серьёзной мышечной слабости и дыхательной недостаточности и, в результате, к сокращению продолжительности жизни.

Узнать больше об эффекте диеты при болезни Помпе – What Not to Eat: Some consensus, much controversy about diet in three metabolic diseases. 

Причины возникновения болезни Помпе

Болезнь Помпе возникает из-за дефекта в гене, производящего фермент кислой мальтазы (также известен как acid alphaglu cosidase), из-за чего гликоген в организме не разрушается и происходит его накопление.
См. Причины/Наследование для получения более подробной информации.

Прогрессирование болезни Помпе

Болезнь Помпе может проявиться в любом возрасте. Детская и взрослая формы отличаются медленным прогрессированием и менее агрессивны, чем инфантильная форма БП. Ранее, когда отсутствовали способы лечения БП, инфантильная формы зачастую была фатальной в течение первого года жизни.

Статус исследований болезни Помпе

До недавнего времени не существовало лечения для этого заболевания кроме поддерживающей медицинской помощи. Но в 2006 году U.S. Food and Drug Administration одобрила лекарство Myozyme в качестве лечения болезни Помпе. Данное лекарство было разработано Genzyme Corp of Cambridge, Mass. при поддержке MDA.
В 2010 году Genzyme анонсировал доступность Lumizyme, сходного с Myozyme, для пациентов с болезнью Помпе.
Оба лекарства являются заменителями фермента, отсутствующего у человека с болезнью Помпе, и позволяют сохранить мышечные клетки от разрушения. Данные лекарства значительно улучшили перспективы людей с болезнью Помпе.

i-mio.org

Болезнь Помпе - Медицинский справочник

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе – редкая наследственная патология, одна из форм лизосомных болезней накопления, характеризующаяся нарушением процессов расщепления гликогена в нервных и мышечных клетках (скелетные мышцы, миокард). Симптомы заболевания довольно вариабельны по времени своего проявления и выраженности у разных больных, традиционно наблюдается прогрессирующая мышечная слабость, при некоторых формах – кардиомегалия с дилятационной кардиомиопатией. Диагностика болезни Помпе производится на основании данных наследственного анамнеза, гистологического и гистохимического изучения мышечных тканей, биохимического анализа крови, а также генетических исследований. Лечение в настоящий момент может производиться с помощью фермент-заместительной терапии, однако эффективность этой методики неодинакова у разных пациентов.

 

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе (гликогеноз 2-го типа, недостаточность кислой альфа-глюкозидазы) – наследственное заболевание, при котором из-за нарушения процессов обмена гликогена происходит повреждение нервных и мышечных тканей. Впервые было описано в 1932 году голландским ученым И. Помпе, с тех пор официально зарегистрировано более 50 случаев патологии. Болезнь Помпе с равной степенью вероятности поражает как мужчин, так и женщин, встречаемость колеблется от 1:60000 (взрослая форма) до 1:140000 (ранняя, или инфантильная форма). Является одной из немногих лизосомных болезней накопления, в отношении которой было разработано эффективное специфическое лечение, одобренное в США в 2006 году и в России – в 2013 г. Однако стоимость этиотропной терапии болезни Помпе крайне высока и составляет несколько сотен тысяч долларов в год. Смертность в случае отсутствия лечения зависит от формы патологии – детская инфантильная форма часто приводит к летальному исходу на 1-2-м году жизни ребенка, при типе болезни с отсроченным началом нарастание симптомов идет намного медленнее.

Причины болезни Помпе

Болезнь Помпе является классическим гликогенозом, при ней в тканях скелетных мышц, миокарда и отчасти нервной системы формируются отложения гликогена по причине невозможности его расщепления. Это происходит в результате мутации гена GAA, расположенного на 17-й хромосоме – он кодирует последовательность кислой альфа-1,4-глюкозидазы или мальтазы. Это один из ключевых ферментов лизосом, участвующий в расщеплении молекулы гликогена на более простые отрезки, которые, в конечном итоге, деградируют до глюкозы, вступающей в энергетический обмен клетки. Так как гликоген является важным депо энергии для таких структур, как скелетные мышцы, миокард, печень и нервная ткань, проявления болезни Помпе сводятся именно к патологическим изменениям данных органов.

В результате подобных изменений сначала возникает дефицит энергии в клетках – потребности тканей в глюкозе покрываются только за счет ее поступления из крови. Кроме того, в лизосомах при болезни Помпе начинает накапливаться гликоген, формируя крупные включения в виде вакуолей, в дальнейшем приводя к дистрофии и повреждению клеток. Наследование дефектных вариантов гена GAA происходит по аутосомно-рецессивному типу. Наличие нескольких форм заболевания предположительно объясняется разными типами мутаций вышеуказанного гена. Возможно, при некоторых дефектах происходит не полное исчезновение, а лишь снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы, что и приводит к более позднему развитию болезни Помпе и медленному прогрессированию заболевания. Определение формы патологии играет важную роль для составления ее прогноза и схемы лечения.

Классификация болезни Помпе

На сегодняшний день специалисты выделяют несколько основных форм болезни Помпе, основное различие между которыми заключается в сроках начала заболевания и выраженности симптомов. В большинстве случаев, с гликогенозом 2-го типа сталкиваются врачи-педиатры, однако имеется тип заболевания, выявляемый у взрослых.

  1. Ранняя инфантильная форма – такая разновидность болезни Помпе считается наиболее тяжелой. Выявляется еще на первых месяцах жизни, симптомы миопатии, поражения печени (гепатомегалия) и сердца (кардиомиопатия) достаточно быстро прогрессируют. Обычно больные с ранней инфантильной формой болезни Помпе умирают от сердечной или дыхательной недостаточности в возрасте до года.
  2. Поздняя инфантильная форма – первые симптомы возникают в возрасте 1-3 года, скорость их прогрессирования также намного медленнее. При данном типе болезни Помпе наиболее выражены поражения миокарда, смерть наступает к подростковому возрасту от сердечной недостаточности.
  3. Ювенильная форма болезни Помпе развивается в возрасте 6-10 лет. Так же, как и в предыдущем варианте, основным органом-мишенью болезни становится сердце, смерть от нарастающей сердечной недостаточности наступает к 20 годам.
  4. Взрослая форма болезни Помпе – манифестация симптомов происходит в 20-40 лет. Ведущим симптомом является медленно прогрессирующая миопатия, поражения печени практически никогда не регистрируются, в некоторых случаях возможны незначительные нарушения миокарда. При этом типе болезни Помпе больные во многих случаях доживают до старости, лишь иногда возможен более ранний летальный исход из-за дыхательной или сердечной недостаточности.

Методами современной генетики на сегодняшний момент не определена взаимосвязь между отдельными типами мутаций гена GAA и формами болезни Помпе. Возможно, причина такой вариабельности проявлений лежит совсем в другом – в литературе описаны семейные случаи заболевания, когда у родственников регистрировались различные формы патологии. Изучение закономерностей, приводящих к развитию болезни Помпе определенного типа, сильно осложняется относительной редкостью данного синдрома.

Симптомы болезни Помпе

Проявления болезни Помпе довольно сильно отличаются при различных формах заболевания. Ранний инфантильный тип характеризуется выраженной мышечной слабостью младенца, снижением его двигательной активности, плаксивостью. В педиатрии при осмотре такого больного часто выявляется задержка психомоторного развития, различная степень увеличения печени, пальпация иногда выявляет гипертрофию мышц, которые, однако, при этом довольно слабые. При дальнейшем развитии болезни Помпе возникают проблемы с кормлением из-за слабости сосательной мускулатуры, выявляется дисфагия и, как итог всего этого – гипотрофия. Нарастающая кардиомиопатия и слабость дыхательной мускулатуры со временем приводят к смерти ребенка.

Поздняя инфантильная и ювенильная формы болезни Помпе протекают практически одинаково, различается только срок появления симптомов патологии. Как правило, выявляется мышечная слабость, признаки кардиомиопатии. Со временем начинает формироваться выраженная дистрофия скелетной мускулатуры, кардиомегалия, на этом фоне начинают увеличиваться печень и селезенка. Длительность течения этих форм болезни Помпе составляет около 10-12 лет, после чего, при отсутствии лечения, наступает летальный исход из-за декомпенсированной сердечной недостаточности. Косвенным симптомом будет являться большая частота простудных заболеваний с легочными осложнениями, ночное апноэ, головные боли по утрам.

Взрослая форма болезни Помпе характеризуется поздним началом (первые проявления возникают в 20-40 лет). Клинически раньше всего обнаруживается дистальная миопатия, проявляющаяся слабостью мышц конечностей. Со временем развиваются искривления позвоночника (сколиоз, лордоз), обусловленные слабостью окружающего позвоночный столб мышечного футляра. В некоторых случаях регистрируются медленно нарастающие признаки сердечной недостаточности, но при болезни Помпе такого типа поражение сердца возникает не всегда. Течение взрослой формы патологии занимает несколько десятилетий, поэтому в ряде случаев больные доживают до старости при приемлемом качестве жизни и без специфического лечения.

Диагностика болезни Помпе

Выявление болезни Помпе можно производить многочисленными клиническими методиками – биохимическим анализом крови, изучением биоптата мышц, культур фибробластов или лейкоцитов больного, традиционными исследованиями (осмотр, ЭКГ, ЭхоКГ). При осмотре часто обнаруживается слабость и дистрофия мышц, при вовлечении в патологический процесс внутренних органов – гепато- и спленомегалия. На электрокардиограмме регистрируется укорочение интервала PQ, расширение комплекса QRS, обусловленного увеличением размеров миокарда. По этой же причине увеличивается длительность фазы реполяризации желудочков, что проявляется инверсией зубца T. Эхографическое исследование сердца показывает резкое увеличение его размеров за счет значительного утолщения стенок желудочков. При взрослой форме болезни Помпе вышеуказанные изменения миокарда могут не выявляться.

Биохимический анализ крови позволяет обнаружить как специфические, так и косвенные признаки заболевания. Специфическим исследованием будет определение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в плазме крови, которая при болезни Помпе будет резко снижена. Косвенным указанием на наличие патологии является резкое повышение активности креатинфосфокиназы, обусловленное поражением мышечной ткани. Гистологическое исследование биоптата мышц выявляет в миоцитах многочисленные включения гликогена, часто придающие им вид «пенистых клеток». Гистохимическое изучение при болезни Помпе выявляет резкое снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в мышечной ткани, фибробластах и лейкоцитах.

Врачом-генетиком может быть проведено генетическое определение болезни Помпе – оно производится методом прямого секвенирования последовательности гена GAA с целью выявления дефектных участков. Кроме того, может помочь в диагностике заболевания и составление наследственного анамнеза. Генетическая диагностика болезни Помпе включает в себя секвенирование GAA и у фенотипически здоровых родственников больного с целью выявления носительства патологического гена.

Лечение и прогноз болезни Помпе

На сегодняшний день единственным методом специфического лечения болезни Помпе является фермент-заместительная терапия с целью восполнения дефицита кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Для этого используют препарат альфа алглюкозидазы производства США. Стоимость этого лечения крайне высока (годовой курс стоит 100-400 тысяч долларов), однако его эффективность неодинакова у разных больных. Других способов лечения болезни Помпе в настоящее время не существует. Без лечения при инфантильных и ювенильной формах заболевания прогноз неблагоприятный, у взрослого типа – неопределенный. Профилактика возможна только путем своевременного выявления носительства болезни Помпе (в случае наличия патологии у кровных родственников) и последующей генетической пренатальной диагностики.

Вконтакте

Facebook

Twitter

Google+

Pinterest

LiveJournal

LinkedIn

Одноклассники

Мой мир

E-mail

mukpomup.ru

Болезнь Помпе - формы, причины, симптомы и лечение

Болезнь Помпе (син. гликогеноз 2 типа, недостаточность кислой альфа-глюкозидазы, генерализованный гликогеноз) — редкое заболевание, обладающее наследственным характером, вызывает повреждение мышечных и нервных клеток по всему организму. Примечательно, что чем позже развивается болезнь, тем благоприятнее будет прогноз.

Синдром обладает аутосомно-рецессивным механизмом наследования и связан с мутацией в определенном гене. Манифестация может произойти в детском, подростковом или взрослом возрасте.

Симптоматика вариабельна, у каждого больного протекает по индивидуальной схеме. Самыми распространенными внешними проявлениями выступают слабость мышц, увеличение размеров языка и гепатомегалия.

Правильный диагноз устанавливают на основании данных, полученных в ходе изучения клиники, и результатов лабораторно-инструментальных обследований. Возможно осуществление пренатальной диагностики, т. е. на этапе внутриутробного развития плода.

Лечение сводится к пожизненной заместительной ферментотерапии. Однако эффективность такой тактики далеко не у всех пациентов одинакова. Прогноз в большинстве ситуаций неблагоприятный.

Болезнь Помпе — редкая генетическая аномалия развития, связанная с мутацией гена GAA, локализующегося в 17 хромосоме. Формируются отложения гликогена из-за невозможности их расщепления в скелетных мышцах, миокарде, печени, нервной системе.

Патология считается одним из видов классического гликогеноза — гликоген перестает расщепляться на более простые вещества, деградирует до глюкозы, которая вступает в энергетический обмен. На фоне развития подобных изменений возникает недостаток энергии в клетках и скопление гликогена, что формирует крупные вакуоли, приводящие к дистрофическому повреждению клеток.

Наследование мутантного гена осуществляется по аутосомно-рецессивному типу (если оба родителя обладают мутантным геном, вероятность появления на свет больного ребенка составляет 1 из 4), в равной степени встречается у представителей обоих полов.

В основе всех разновидностей заболевания лежит дефицит лизосомного фермента — кислой альфа-1.4-глюкозидазы. Уровень активности такого вещества диктует степень поражения тканей, время манифестации болезни и прогноз.

Частота заболеваемости среди детей и подростков составляет 1 к 140 тысячам. Что касается взрослого типа, болезнь диагностируется у 1 человека на 60 тысяч населения.

Болезнь Помпе отличается только по времени возникновения первых клинических проявлений. Существуют такие формы заболевания:

  1. Ранняя инфантильная (классическая). Считается наиболее тяжелым вариантом течения патологического процесса, поскольку развивается на первых месяцах жизни. Симптоматика прогрессирует за довольно короткий промежуток времени. В большинстве случаев дети умирают, не дожив до 1 года.
  2. Поздняя инфантильная. Клинические признаки возникают в возрасте от 1 до 3 лет. Скорость прогрессирования несколько ниже, чем в предыдущей форме. Прогноз неблагоприятный, поскольку больные умирают в подростковом возрасте.
  3. Ювенильная. Манифестация наблюдается у детей в возрасте от 6 до 10 лет. Смерть часто наступает примерно в 20 лет в результате развития сердечной недостаточности.
  4. Взрослая. Самый благоприятный вариант течения, поскольку первые симптомы возникают в возрасте старше 20 лет. Наблюдается медленное прогрессирование болезни, люди часто доживают до преклонного возраста. Возможен ранний смертельный исход из-за сердечной или дыхательной недостаточности.

Клинические проявления будут несколько отличаться в зависимости от того, в каком возрасте возникнут первые признаки. Например, болезнь Помпе у детей до года выражается такими состояниями:

  • постоянная плаксивость;
  • беспричинное беспокойство;
  • гипертрофия мышц, что легко обнаружить во время пальпации;
  • нарушение акта глотания — вызывает трудности в кормлении;
  • вялое сосание груди или соски;
  • задержка роста;
  • медленная прибавка в весе;
  • задержка психомоторного развития;
  • изменение размеров языка в большую сторону;
  • увеличение объемов печени;
  • вздутие живота;
  • аритмия, возникающая на фоне разрастания сердечной мышцы.

Симптомы поздней инфантильной и ювенильной формы:

  • задержка двигательного развития;
  • проблемы с координацией движений;
  • неустойчивость походки;
  • нарушение дыхательных функций;
  • плохая прибавка или снижение массы тела;
  • гепатоспленомегалия — увеличены в размерах селезенка и печень;
  • отвращение к пище;
  • синдром ночного апноэ;
  • склонность к частым респираторным заболеваниям.

Болезнь Помпе у взрослых имеет следующие проявления:

  • постепенно прогрессирующая слабость мышц, локализованных в нижних конечностях, тазовой области, спине и диафрагме;
  • сколиоз грудного отдела позвоночного столба;
  • расстройство сна;
  • утренние головные боли;
  • одышка, возникающая даже при незначительной физической нагрузке;
  • ортопноэ — одышка, развивающаяся в горизонтальном положении туловища.

Симптоматика будет носить сугубо индивидуальный характер — у некоторых пациентов могут вовсе отсутствовать те или иные признаки. При возникновении первых симптомов следует как можно скорее обратиться за квалифицированной помощью, что повысит шансы на благоприятный прогноз.

Чтобы с точностью подтвердить синдром, необходимо осуществление целого комплекса общих и специфических диагностических мероприятий.

Первичная диагностика объединяет:

  • изучение истории болезни и сбор жизненного анамнеза пациента;
  • пальпацию передней стенки брюшной полости — для выявления гепатоспленомегалии;
  • оценивается внешний вид больного;
  • детальный опрос пациента или его родителей — для уточнения первого времени появления симптомов и составления полной клинической картины;
  • общий и биохимический анализ крови;
  • ПЦР-пробы;
  • генетические тесты;
  • рентгенографию грудной клетки;
  • ультрасонографию органов брюшной полости;
  • ЭКГ и ЭхоКГ;
  • КТ;
  • МРТ.

В случаях поздней манифестации патологии в качестве дополнительных диагностических мероприятий выступают такие процедуры:

  • электромиография мышц скелета;
  • полисомнография;
  • установка форсированной жизненной емкости легких.

Полисомнография

Среди специфических мер диагностирования, благодаря которым можно с точностью поставить диагноз «болезнь Помпе», выделяют:

  • выявление активности кислой альфа-глюкозидазы в крови;
  • биопсия поврежденных мышц с последующим их микроскопическим изучением;
  • ДНК-тесты, направленные на обнаружение дефекта в гене GAA.

Практикуют принципы пренатальной диагностики, которые заключаются в осуществлении амниоцентеза или биопсии хориона.

Синдром Помпе стоит дифференцировать от таких патологических состояний:

На сегодняшний день патогенетическая терапия заболевания не разработана: полностью вылечить проблему не представляется возможным.

Основу лечения составляет пожизненная ферментозаместительная терапия, которая проводится при помощи рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазы. Лечение даст возможность:

  • замедлить прогрессирование симптоматики;
  • предупредить развитие осложнений;
  • повысить качество жизни пациентов.

В настоящее время единственным доступным препаратом выступает «Майозайм», применяемый внутривенно. Дозировка индивидуальна, зависит от массы тела человека.

Вещество показано к длительному применению при любой форме заболевания сразу после подтверждения диагноза. Лекарство способствует:

  • купированию кардиомиопатии;
  • нормализации состояния костно-мышечной системы;
  • возрастанию двигательной активности;
  • стабилизации функционирования дыхательной системы.

Эффективность лечения далеко не во всех случаях будет одинаковой. Иных методов терапии не существует.

Даже при осуществлении специфической терапии сохраняется высокая вероятность развития опасных для жизни последствий. Основные осложнения:

Болезнь Помпе обладает генетической природой, поэтому избежать ее возникновения в настоящее время не представляется возможным.

Предупредить развитие аномалии у ребенка можно лишь на этапе планирования беременности. Для этого паре, решившей стать родителями, необходимо проконсультироваться у врача-генетика.

Специалист проведет оценку семейного анамнеза и назначит прохождение генетического тестирования. На основании полученных результатов будет произведен расчет вероятности появления на свет больного ребенка.

Синдром Помпе обладает неблагоприятным прогнозом, поскольку наиболее часто развивается в возрасте от 2 месяцев до 20 лет, что часто приводит к летальному исходу. При манифестации заболевания у лиц старше 20 лет отмечается медленное прогрессирование симптоматики, а возможность прожить полноценную жизнь довольно высока.

simptomer.ru


Смотрите также

Поиск по меткам